Valutazione della miocardite dopo immunizzazione contro il vaiolo carente di replicazione (PAMARDSI)

Il ricevimento del nuovo vaccino contro il vaiolo JYNNEOS® è un requisito per la partecipazione allo studio. Prima dell'arruolamento, i potenziali partecipanti completeranno un questionario di routine per lo screening dell'immunizzazione degli adulti (standard di cura) e saranno esaminati dal team di studio per l'idoneità prima dell'arruolamento.

I questionari di ingresso e la copia dei registri della struttura di trattamento medico (MTF) e/o la documentazione del sistema di tracciamento delle vaccinazioni forniranno la storia clinica demografica e passata di base con particolare attenzione alla precedente storia di immunizzazione, storia medica passata di atopia nota, malattia da HIV, malattia coronarica o infarto del miocardio, diabete, malattia dell'arteria carotidea, ictus o altri fattori di rischio di malattie cardiache come iperlipidemia, fumo, ipertensione, obesità, ecc. Tutti i farmaci assunti prima dell'arruolamento e durante lo studio saranno documentati. Il diario/sondaggio dei sintomi servirà da veicolo per identificare i cambiamenti dei sintomi e dei farmaci durante la partecipazione allo studio. I soggetti useranno la scala di valutazione Difesa e Veterani per valutare il loro dolore. Il questionario di ingresso sul vaiolo, il diario dei sintomi e il registro dei farmaci sono correlati allo studio. Verrà compilato un questionario di immunizzazione di screening di routine e il modulo di screening non deve avere alcuna controindicazione identificata per il vaccino JYNNEOS® per considerazione dell'arruolamento (standard di cura). I test di laboratorio e gli ECG non sono standard di cura per ricevere la vaccinazione contro il vaiolo, ma sono correlati allo studio. I partecipanti che sviluppano sintomi cardiaci di nuova insorgenza o altri sintomi indicativi di possibile coinvolgimento cardiaco che potrebbero soddisfare la definizione di caso CDC/DoD di miopericardite sospetta, probabile o confermata, verranno indirizzati al team clinico della Defense Health Agency-Immunization Healthcare Division (DHA-IHD) così come la cardiologia e/o il pronto soccorso per ulteriori valutazioni. Ulteriori ECG, biomarcatori cardiaci, imaging cardiaco per tali partecipanti sarebbero lo standard di cura.

Assegnazione dei numeri di identificazione del soggetto:

Previo consenso, al soggetto verrà assegnato in modo casuale un numero di identificazione del soggetto. I soggetti che richiedono vaccini concomitanti insieme a JYNNEOS® verranno assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi (allocazione 1:1) e tale semplice randomizzazione generata dal computer sarà nascosta al personale di ricerca. Il collegamento tra i numeri di identificazione del soggetto e i loro nomi e le date del consenso sarà mantenuto presso l'ufficio di ricerca DHA-IHD in un archivio chiuso a chiave all'interno di uffici chiusi a chiave e/o in file elettronici protetti da password, accessibili solo allo studio di ricerca squadra. Il documento di collegamento verrà distrutto dopo il completamento dell'analisi finale dei dati e il riconoscimento/approvazione da parte dell'IRB della chiusura dello studio.

Sede e Personale per le Procedure di Studio:

Le procedure di studio saranno eseguite presso i siti della Defense Health Agency-Immunization Healthcare Division o all'interno del loro AOR dal team di studio DHA-IHD. (ad esempio, il team di studio di Fort Bragg può recarsi a Camp Lejeune per iscrivere i soggetti una volta approvato dai comandanti/leadership di Camp Lejeune). Tutte le valutazioni dello studio saranno eseguite da membri del team investigativo specificatamente designati per svolgere tali attività secondo le pratiche del sito, le leggi locali e come designato nei documenti di studio appropriati. Il ricercatore principale, in collaborazione con i ricercatori associati e lo statistico, sarà responsabile dell'interpretazione delle informazioni statistiche.

Dati demografici e medici:

Il personale dello studio di ricerca raccoglierà i dati demografici iniziali (inclusi età, sesso, etnia, razza, ecc.), storia medica passata, altezza, peso e segni vitali (come frequenza cardiaca, pressione sanguigna, temperatura, pulsossimetria e frequenza respiratoria). I dati demografici saranno raccolti tramite questionario solo il giorno dell'iscrizione. I segni vitali e gli eventuali aggiornamenti nella storia medica saranno raccolti il ​​giorno dell'arruolamento e le visite di follow-up, nonché con sondaggi settimanali via e-mail o SMS (utilizzando RedCap o altri sistemi di gestione dei dati elettronici disponibili). Ai soggetti verrà chiesto di fornire al team dello studio informazioni su eventuali farmaci utilizzati al momento dell'arruolamento e per tutta la durata della loro partecipazione allo studio di ricerca. I soggetti saranno interrogati su una storia di fattori di rischio cardiaco e malattie cardiache e atopiche e saranno autorizzati a rivedere le loro cartelle cliniche, cercando in particolare la storia di immunizzazione passata, la storia medica passata di malattie cardiache e atopiche, fattori di rischio cardiaco (come ipertensione , fumo, iperlipidemia, obesità, ecc.), anamnesi allergica/atopica, precedenti test HIV e altre informazioni mediche rilevanti. Lo stato dell'HIV è specificamente interrogato a causa del fatto che gli studi precedenti all'autorizzazione hanno identificato un rischio più elevato di eventi cardiaci negli individui sieropositivi rispetto alla popolazione generale. Un'ulteriore valutazione di un legame tra lo stato dell'HIV e il rischio di miopericardite è importante per identificare i possibili rischi in questa popolazione. Le cartelle cliniche elettroniche (come AHLTA, MHS Genesis, CHCS, MEDPROS, ASIMS, MRRS, ecc.) possono essere interrogate dal gruppo di ricerca che può estrarre i dati specifici del soggetto nelle CRF/eCRF.

Questionario sull'allergia AQUA:

Sulla base del precedente lavoro del gruppo di ricerca (non pubblicato), l'atopia è stata associata a un possibile aumento del rischio di miopericardite indotta da vaccini. Inoltre, in uno studio preliminare su pazienti JYNNEOSTM con dermatite atopica, il produttore ha riportato aumenti di troponina nel 14,6% dei soggetti, che è significativamente elevato rispetto ai pazienti non atopici. Detto questo, lo screening per l'atopia fornirebbe ulteriori informazioni sulla validità di questa scoperta. A tal fine, il gruppo di studio somministrerà uno strumento validato (AQUA: Allergy Questionnaire for Athletes) che ha la capacità di predire l'atopia con un grado abbastanza elevato di sensibilità (58,3%) e specificità (97,1%). [14] Questo questionario è preferibile a qualsiasi test di laboratorio aggiuntivo come IgE totali e/o specifiche e ci consentirà di evitare ulteriori flebotomie. Il proprietario del questionario AQUA ha fornito il permesso scritto di utilizzare questo strumento per lo studio. Il questionario verrà somministrato durante la prima visita. Inoltre, l'anamnesi ottenuta il giorno dell'arruolamento richiederà una storia di ipersensibilità agli imenotteri e allergie ai farmaci. Tali dati saranno annotati nelle CRF/eCRF. Vedere "altri documenti" per una copia del questionario AQUA.

Raccolta del sangue:

I soggetti verranno sottoposti a flebotomia in ciascuna delle 5 visite per un periodo di 9 settimane (65 diurne): una volta prima della vaccinazione (alla visita 1) e nei giorni post-vaccinazione 8-14 (visita 2), 28-34 (visita 3) , 39-45 (visita 4) e 59-65 (visita 5). Tutti i campioni saranno etichettati con il numero di identificazione dello studio del soggetto (nessun identificatore personale), il tipo di campione, la data e l'ora della raccolta e il numero della visita. I campioni di siero/plasma verranno elaborati in modo appropriato e inviati al laboratorio per il test. Attualmente, presso il sito di Fort Bragg, i test sui campioni verranno eseguiti presso il laboratorio di patologia WAMC. L'elaborazione batch di campioni per hsTnT può essere coordinata con la patologia in modo da non interferire con le richieste di assistenza clinica in corso. Ogni provetta conservata verrà tracciata con un database collegato al numero di identificazione del soggetto che include il tipo di campione e la posizione nel congelatore. Tutti i campioni saranno manipolati e smaltiti in conformità con le normative federali.

Questo studio utilizzerà i profili ematici clinici standard per determinare la chimica clinica e i marcatori del sangue associati alla vaccinazione contro il vaiolo e alla miopericardite. Fino a ~140 ml (10 cucchiai) di sangue intero saranno ottenuti da tutti i soggetti tramite flebotomia secondo il seguente programma: ~28 ml (2 cucchiai) immediatamente prima della vaccinazione (visita 1), ~28 ml (2 cucchiai) tra i giorni 8-14 (visita 2), ~28 ml (2 cucchiai) 28-34 giorni dopo la vaccinazione n. 1 nella serie ma prima della vaccinazione n. 2 nella serie (visita 3), ~28 ml (2 cucchiai) di nuovo al giorno 39 -45 (visita 4) e un prelievo finale di ~28 ml (2 cucchiai) al giorno 59-65 (visita 5).

I seguenti studi di laboratorio saranno condotti alla visita iniziale una volta arruolati e prima della vaccinazione per includere marcatori ematologici standard (CBC con differenziale) e chimica clinica (profilo metabolico completo e creatinina fosfochinasi) per garantire soggetti sani al basale e vari marcatori di danno miocardico per includere la troponina I ad alta sensibilità (hsTnI), la troponina T ad alta sensibilità (hsTnT) e la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP). Inoltre, tutte le visite di follow-up includeranno ulteriori studi di laboratorio che includono i vari marcatori di danno miocardico sopra menzionati per includere la troponina I ad alta sensibilità (hsTnI), la troponina T ad alta sensibilità (hsTnT) e la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP). Gli endpoint primari del profilo ematico includeranno i valori medi dei marcatori al basale e la correlazione tra i cambiamenti nell'immunizzazione biochimica. Gli endpoint secondari del profilo ematico includeranno l'associazione con gli esiti clinici. Gli esiti clinici includeranno, ma non saranno limitati a, il rinvio per la valutazione della malattia cardiovascolare entro 30 giorni dopo l'immunizzazione, nonché ulteriori analisi per valutare possibili covariate che possono essere osservate nell'analisi iniziale dei dati.

Il gruppo di ricerca condurrà tutti gli studi utilizzando questi campioni solo come ricerca. Tuttavia, in caso di un valore anomalo identificato nei laboratori di base, i laboratori saranno esaminati da un fornitore clinico del gruppo di ricerca e i risultati dei laboratori anomali possono essere trasmessi al paziente, nonché la migliore linea d'azione suggerita per ulteriore valutazione (come fissare un appuntamento con il PCM, cure urgenti o visita al pronto soccorso). I laboratori eseguiti presso l'MTF locale verranno inseriti in CHCS con un nome di ricerca e un numero specifico per l'ID del soggetto e il numero della visita. Questi risultati di laboratorio non si rifletteranno nella cartella clinica elettronica del soggetto effettivo sotto il suo nome, ID DoD o numero di previdenza sociale. Sarà fatto ogni sforzo per proteggere la riservatezza e nessun altro oltre al team di ricerca o al Principal Investigator riceverà i risultati del test, con le eccezioni sopra indicate per i valori anomali. Da notare che l'interpretazione di un valore hsTnT in un singolo momento può essere difficile. L'importanza diagnostica è il cambiamento (delta) dell'hsTroponin nel tempo. Per aumentare la validità di qualsiasi cambiamento significativo nella troponina, il team di ricerca può elaborare in lotti i campioni in modo che tutti i test di tutte e 5 le visite dei campioni di un singolo soggetto vengano eseguiti contemporaneamente (stesso dosaggio, stessa macchina nello stesso giorno di laboratorio) per ridurre la variabilità introdotta da dosaggi diversi, calibrazioni diverse, manipolazione del personale di laboratorio, ecc. Sebbene ciò aumenti la sensibilità nel rilevare cambiamenti significativi, impedisce anche l'identificazione tempestiva della miopericardite subclinica in un soggetto. Tuttavia, dato che il test della troponina non è considerato parte dello standard di cura successivo a qualsiasi vaccinazione contro il vaiolo e dato il significato clinico di un livello post-immunizzazione elevato di hsTroponina senza sintomi associati o modifiche dell'ECG non è noto, e dato che la FDA non ha richiesto qualsiasi ulteriore studio osservazionale alla ricerca di lesioni miocardiche nei vaccinati JYNNEOSTM, i ricercatori ritengono che il rischio di un tale approccio sia minimo. I soggetti che riportano sintomi clinici e/o che hanno letture ECG anormali verrebbero indirizzati ai team clinici DHA-IHD in consultazione con la cardiologia per un'ulteriore valutazione e gestione di una possibile miopericardite associata a vaccinia (standard di cura).

Visita 1/laboratori di riferimento Alcuni test di laboratorio verranno eseguiti solo alla visita 1 e saranno elaborati nel laboratorio locale o nei laboratori di riferimento. Questi test di laboratorio di riferimento includono un emocromo completo (CBC) con profilo metabolico completo differenziale (CMP), creatinina fosfochinasi (CPK) e hsCRP. Presso il sito di Fort Bragg, questi test saranno eseguiti da WAMC Pathology tramite l'accordo sulla loro dichiarazione di impatto. L'emocromo e il differenziale verranno utilizzati per definire la conta dei linfociti al basale. Il profilo ematologico iniziale e il CMP saranno utilizzati anche per aiutarci a comprendere la preimmunizzazione della salute della popolazione (ovvero, escludere malattie renali, epatiche o metaboliche sottostanti che potrebbero alterare alcuni degli altri biomarcatori). I campioni verranno gestiti per l'invio rapido al laboratorio locale della struttura di trattamento medico del sito dello studio (CBC, CMP) e per la conservazione locale prima dell'elaborazione del lotto (hsTnT, CPK e hsCRP) per evitare errori dovuti alla degradazione prima del test. L'elaborazione in batch consentirà di eseguire il test del campione in tandem con lo stesso test, consentendo valutazioni più sensibili nei cambiamenti dei biomarcatori. Inoltre, sulla base della dichiarazione sull'impatto patologico del WAMC, i laboratori hsTnT dovranno essere coordinati in modo da non influire sulle richieste di assistenza clinica per questo test. Da notare che hsTnI non è prontamente disponibile al momento attuale poiché è stato recentemente approvato dalla FDA e questo test non è disponibile presso nessun MTF attuale o laboratori di invio comuni come LabCorp. Pertanto, il plasma per questo laboratorio verrà inizialmente conservato nei congelatori DHA-IHD (posizione precedentemente identificata) con piani per i test futuri come descritto sopra dopo il completamento di eventuali accordi e accordi formali. Una modifica del protocollo sarà presentata e approvata prima che venga condotto qualsiasi test hsTnI come parte di questo studio clinico.

Visite di follow-up ai laboratori; visite 2-5 I test di laboratorio di follow-up saranno eseguiti nel laboratorio locale o di riferimento a causa della natura investigativa di alcuni di questi biomarcatori. (Per il sito di Fort Bragg, questi test verranno eseguiti presso il laboratorio WAMC). Questi test includono hsTnT, hsCRP e CPK. I test su plasma/siero per CPK e hsCRP sono test di routine disponibili in commercio, con garanzia di qualità indipendente fornita sia dal produttore che eseguita all'interno di qualsiasi laboratorio standard. TnI e hsTnT ad alta sensibilità possono essere eseguiti presso l'MTF locale o inviati a un laboratorio di riferimento a seconda delle attuali capacità dei laboratori durante il periodo di studio di 4-5 anni. I campioni verranno gestiti per l'elaborazione rapida e l'archiviazione locale prima dell'elaborazione batch (hsTnT, hsCRP e CPK) per evitare errori dovuti alla degradazione prima del test. L'elaborazione in batch consentirà di eseguire il test del campione in tandem con lo stesso test, consentendo valutazioni più sensibili nei cambiamenti di questi biomarcatori. Da notare che hsTnI non è prontamente disponibile al momento attuale poiché è stato recentemente approvato dalla FDA e questo test non è disponibile presso nessun MTF attuale o laboratori di invio comuni come LabCorp. Pertanto, il siero per questo laboratorio sarà inizialmente conservato in congelatori DHA-IHD con piani per test futuri come descritto sopra dopo che saranno stati completati eventuali accordi e accordi formali. Una modifica del protocollo sarà presentata e approvata prima che venga condotto qualsiasi test hsTnI come parte di questo studio clinico.

Elettrocardiogramma (ECG) I soggetti verranno sottoposti a un ECG a 12 derivazioni ad ogni visita. Gli ECG standard a 12 derivazioni verranno eseguiti utilizzando apparecchiature cliniche locali certificate. I risultati non saranno divulgati al soggetto poiché si tratta di una procedura correlata allo studio e non di uno standard di cura. Un cardiologo esaminerà tutti i test ECG, ma le letture potrebbero non verificarsi in tempo reale e potrebbero essere lette in batch in un secondo momento, settimane o mesi dopo l'ottenimento dell'ECG effettivo. Tuttavia, se una lettura automatica identifica un'anomalia significativa (come aritmia, pericardite, danno miocardico acuto, ecc.), il team dello studio informerà uno sperimentatore dello studio per esaminare l'anomalia identificata dalla macchina il prima possibile. L'investigatore dello studio può fornire ulteriori raccomandazioni, come cercare assistenza dal responsabile delle cure primarie, dal pronto soccorso o dalla clinica dell'hub per la sicurezza dei vaccini della Defense Health Agency-Immunization Healthcare Division. I tracciati ECG di tutte le visite disponibili possono essere rivisti in un'unica sessione per correggere le letture imprecise della macchina quando appropriato e per convalidare le modifiche rispetto al basale come ci si potrebbe aspettare con la miopericardite indotta da vaccini. Gli ECG che mostrano alterazioni compatibili con pericardite e/o miocardite possono essere sottoposti a una seconda revisione in cieco da parte di un altro cardiologo. I cardiologi che interpretano gli ECG saranno all'oscuro dell'assegnazione dell'assegnazione di gruppo per quei soggetti che richiedono vaccini concomitanti.

Sondaggi sui sintomi A tutti i soggetti verrà fornito un collegamento elettronico a un sondaggio tramite RedCap o altro metodo elettronico da completare tra le visite per monitorare meglio i sintomi della miopericardite. (vedi "altri documenti" per un campione dell'indagine). Questo sondaggio sarà distribuito via e-mail o testo alla preferenza dei soggetti. Questo diario/strumento di indagine terrà traccia di eventuali sintomi che possono verificarsi durante la durata della partecipazione del soggetto. Questo sondaggio sui sintomi chiederà se il soggetto sta vivendo mal di testa, dolori al torace, alla schiena, alle spalle o addominali o disagio, affaticamento, mancanza di respiro, ecc. Inoltre, il diario/sondaggio può chiedere informazioni su altri sintomi sistemici come eruzioni cutanee, febbre, brividi ed eventi avversi locali come linfoadenopatia e ampie reazioni locali. La Defense and Veterans Pain Rating Scale (DVPRS) sarà utilizzata dai soggetti per valutare il livello del loro dolore su una scala da 1 a 10. I collegamenti ai sondaggi verranno inviati in vari momenti tra le visite cliniche. Nello specifico, i sondaggi verranno inviati una volta tra la visita 1 e la visita 2 (approssimativamente il giorno 5-6) , due volte tra la visita 2 e la visita 3 (approssimativamente il giorno 17-18 e di nuovo approssimativamente il giorno 24-25) , una volta tra la visita 3 e visita 4 (approssimativamente al giorno 36-37) e due volte tra la visita 4 e la visita 5 (approssimativamente al giorno 49-50 e di nuovo al giorno 56-57). Test hsTnT/hsTnI da campioni conservati del protocollo WAMC n. 375283. Questo studio prevede anche di condurre test hsTnT su plasma da campioni ottenuti in precedenza da uno degli studi gemelli del team di ricerca. In particolare, il protocollo n. 375283, "Uno studio pilota: vaccinazione contro il vaiolo/l'influenza e lesioni/infiammazioni del miopericardio". Questo protocollo e il rispettivo documento di consenso informato consentivano la conservazione di campioni per future ricerche sui vaccini e ai soggetti specificatamente indicati non sarebbe stato dato alcun avviso dell'uso futuro dei campioni conservati. Dato che non è noto in che modo il processo di immunizzazione possa influire sui risultati di hsTnT, una popolazione di controllo con un vaccino diverso dal vaccino contro il vaiolo sarebbe un parametro importante per aiutare a fornire un contesto aggiuntivo ai risultati dei ricercatori di questo studio prospettico. A tal fine, gli investigatori prevedono di eseguire test hsTnT e possibilmente hsTnI (quando prontamente disponibili e tutti gli accordi sono in vigore) su 282 campioni (141 immunizzazione pre-influenzale e 141 immunizzazione post-influenzale) ottenuti da questo precedente protocollo che è rimasto aperto al WAMC. Questo protocollo è stato rivisto l'ultima volta tramite una modifica e approvato il 25 settembre 2019. Le aliquote dei campioni sono conservate in congelatori DHA-IHD -80ºC. I campioni verrebbero identificati e scongelati solo dopo il coordinamento con il laboratorio per i test hsTnT in un momento che è determinato a non influire sull'assistenza clinica WAMC. Il test hsTnI verrebbe completato solo dopo una modifica a questo protocollo e dopo che tutti gli accordi appropriati sono stati stipulati.

Risonanza magnetica cardiaca (CMR) Come discusso in precedenza, il significato clinico della miopericardite subclinica non è noto. Tuttavia, si potrebbe sospettare intuitivamente che un hsTroponin post-immunizzazione elevato al di sopra di un hsTroponin pre-immunizzazione al basale normale noto possa indicare un danno miocardico. Per valutare ulteriormente se la miopericardite subclinica è associata a infiammazione/lesione miocardica, i ricercatori intendono valutare un piccolo campione di soggetti (non più di 20) che presentano aumenti asintomatici di hsTroponina e determinare se questi aumenti di troponina sono correlati con l'effettivo danno miocardico determinato dal ritardo del gadolinio miglioramento su CMR. I dati attuali suggeriscono che la CMR è ora il gold standard non invasivo per aiutare a determinare una diagnosi di miopericardite. Identificare se gli aumenti subclinici della troponina sono correlati all'infiammazione/lesione del miocardio nella CMR sarebbe estremamente prezioso. Il CMR non è prontamente disponibile al WAMC e tutti gli attuali CMR per i pazienti di Fort Bragg vengono inviati a Duke. Gli investigatori sono nelle discussioni iniziali con Duke Cardiology per collaborare a questa parte dello studio. Accordi e coordinamento per tali saranno perseguiti man mano che lo studio matura e verrà presentata una modifica del protocollo prima di condurre questa parte dello studio Questa parte dello studio è attualmente pianificata solo per il sito principale (WAMC) e un massimo di 20 soggetti con hsTroponin asintomatico sarà valutato con CMR.

Visite di follow-up I soggetti verranno contattati tramite telefono, SMS o e-mail per promemoria delle visite imminenti. Inoltre, i soggetti riceveranno un'e-mail o un messaggio di testo con un collegamento a un breve sondaggio sanitario per rilevare eventuali segni o sintomi di miopericardite (come mancanza di respiro, dolore toracico, alle spalle, alla schiena o addominale, ecc.) come descritto in precedenza. Ai soggetti verrà ricordato di contattare il proprio medico se dovessero manifestare i seguenti segni e/o sintomi: dolore, pressione o fastidio al torace, alla schiena, alle spalle o all'addome superiore; Ritmo cardiaco accelerato o anormale; Mancanza di respiro, a riposo o durante l'attività fisica; Ritenzione di liquidi con gonfiore delle gambe, delle caviglie e dei piedi dei partecipanti; Fatica; Mal di testa, dolori muscolari, dolori articolari, mal di gola o diarrea.

Nell'improbabile eventualità che un soggetto venga ricoverato in ospedale per qualsiasi motivo durante lo studio e il team dello studio ne sia informato, uno dei membri del team di ricerca tenterà di visitare il paziente in ospedale per determinare la causa del ricovero (e qualsiasi necessità di segnalare il ricovero come evento avverso all'IRB/HRPO) nonché valutare un possibile evento avverso associato al vaccino. Se la degenza ospedaliera si verifica durante una finestra di visita, al soggetto verrà chiesto se desidera rimanere nello studio e, in tal caso, la rispettiva visita sarà condotta per includere la flebotomia associata nella stanza d'ospedale del soggetto o in altro luogo appropriato e privato .