복제 결핍 천연두 면역 후 심근염의 평가 (PAMARDSI)

새로운 천연두 백신 JYNNEOS®의 수령은 연구 참여를 위한 요구 사항입니다. 등록 전에 잠재적 참가자는 일상적인 성인 예방 접종 검사 설문지(치료 표준)를 작성하고 등록 전에 연구 팀에서 적격성을 검토합니다.

참가 설문지 및 의료 치료 시설(MTF) 기록 및/또는 예방접종 추적 시스템 문서 사본은 이전 예방접종 이력, 알려진 아토피, HIV 질환, 관상 동맥 질환의 과거 병력에 특별히 주의를 기울인 기본 인구 통계 및 과거 병력을 제공합니다. 또는 심근 경색, 당뇨병, 경동맥 질환, 뇌졸중 또는 고지혈증, 흡연, 고혈압, 비만 등의 기타 심장 질환 위험 요인 등록 전 및 연구 전반에 걸쳐 복용하는 모든 약물은 문서화됩니다. 증상 일지/설문 조사는 연구 참여 중 증상 및 약물 변화를 식별하는 수단 역할을 할 것입니다. 피험자는 방어 및 재향 군인 등급 척도를 사용하여 통증을 평가합니다. 천연두 항목 설문지, 증상 일지 및 투약 기록은 연구와 관련이 있습니다. 정기 스크리닝 예방 접종 설문지가 작성되고 스크리닝 양식에는 등록(치료 표준)을 고려하기 위해 JYNNEOS® 백신에 대해 확인된 금기 사항이 없어야 합니다. 실험실 검사 및 ECG는 천연두 예방 접종을 위한 표준 치료가 아니지만 연구와 관련이 있습니다. 심심낭염 의심, 가능성 또는 확인에 대한 CDC/DoD 사례 정의를 충족할 수 있는 새로운 발병 심장 증상 또는 가능한 심장 침범을 암시하는 기타 증상이 발생하는 참가자는 DHA-IHD(Defense Health Agency-IHD) 임상 팀에 회부됩니다. 추가 평가를 위해 심장학 및/또는 응급실. 추가로 ECG, 심장 바이오마커, 그러한 참여자를 위한 심장 영상이 치료의 표준이 될 것입니다.

피험자 식별 번호 지정:

동의하면 피험자에게 피험자 ID 번호가 무작위로 할당됩니다. JYNNEOS®와 함께 수반되는 백신이 필요한 피험자는 두 그룹 중 하나에 무작위로 배정되고(1:1 배정) 컴퓨터에서 생성된 간단한 무작위 배정은 연구원에게 숨겨집니다. 피험자 ID 번호와 그 이름 및 동의 날짜 사이의 연결은 DHA-IHD 연구 사무실의 잠긴 사무실 내의 잠긴 서류 캐비넷 및/또는 연구에만 액세스할 수 있는 암호로 보호된 안전한 전자 파일에 보관됩니다. 팀. 연결 문서는 최종 데이터 분석 및 연구 종료에 대한 IRB 승인/승인이 완료된 후 파기됩니다.

연구 절차를 위한 위치 및 인력:

연구 절차는 DHA-IHD 연구팀이 DHA-Immunization Healthcare Division 사이트 또는 해당 AOR 내에서 수행할 것입니다. (예를 들어, Fort Bragg 연구 팀은 Camp Lejeune Commanders/Leadership이 승인한 후 과목을 등록하기 위해 Camp Lejeune으로 이동할 수 있습니다). 모든 연구 평가는 현장 관행, 현지 법률 및 적절한 연구 문서에 지정된 대로 그러한 활동을 수행하도록 특별히 지정된 조사 팀의 구성원에 의해 수행됩니다. 수석 조사관은 부 조사관 및 통계학자와 협력하여 통계 정보의 해석을 담당합니다.

인구 통계 및 의료 데이터:

연구 직원은 초기 인구 통계(연령, 성별, 민족, 인종 등 포함), 과거 병력, 키, 체중 및 활력 징후(예: 심박수, 혈압, 체온, 맥박 산소 측정 및 호흡수)를 수집합니다. 인구 통계는 등록 당일에만 설문지를 통해 수집됩니다. 바이탈 및 병력의 모든 업데이트는 등록일 및 후속 방문뿐만 아니라 주간 이메일 또는 텍스트 설문 조사(사용 가능한 경우 RedCap 또는 기타 전자 데이터 관리 시스템 활용)를 통해 수집됩니다. 피험자는 등록 시점과 연구 참여 기간 동안 사용되는 모든 약물에 대한 정보를 연구 팀에 제공해야 합니다. 피험자는 심장 위험 요인과 심장 및 아토피 질환의 병력에 대해 질문을 받고 특히 과거 예방 접종 이력, 심장 및 아토피 질환의 과거 병력, 심장 위험 요인(예: 고혈압 , 흡연, 고지혈증, 비만 등), 알레르기/아토피 병력, HIV 검사 이력 및 기타 관련 의료 정보. HIV 상태는 면허 이전 연구에서 일반 인구에 비해 HIV 양성 개인의 심장 사건 위험이 더 높다는 사실로 인해 특히 질문됩니다. HIV 상태와 심낭염 위험 사이의 연관성에 대한 추가 평가는 이 집단에서 가능한 위험을 식별하는 데 중요합니다. 전자 의료 기록(예: AHLTA, MHS Genesis, CHCS, MEDPROS, ASIMS, MRRS 등)은 CRF/eCRF로 주제별 데이터를 추출할 수 있는 연구팀이 쿼리할 수 있습니다.

AQUA 알레르기 설문지:

연구팀의 이전 연구(미발표)에 따르면 아토피는 백시니아 유발 심낭염의 위험 증가 가능성과 관련이 있습니다. 또한, JYNNEOSTM 아토피성 피부염 환자에 대한 허가 전 연구에서 제조사는 피험자의 14.6%에서 트로포닌 수치가 비-아토피 환자보다 상당히 증가했다고 보고했습니다. 따라서 아토피에 대한 선별 검사는 이 결과가 사실인지에 대한 추가 정보를 제공할 것입니다. 이를 위해 연구팀은 상당히 높은 민감도(58.3%)와 특이도(97.1%)로 아토피를 예측할 수 있는 검증된 기기(AQUA: Allergy Questionnaire for Athletes)를 투여할 예정이다. [14] 이 설문지는 전체 및/또는 특정 IgE와 같은 추가 실험실 테스트보다 바람직하며 추가 정맥 절개를 피할 수 있습니다. AQUA 설문지의 소유자는 연구를 위해 이 도구를 사용할 수 있는 서면 허가를 제공했습니다. 설문지는 최초 방문 시 실시됩니다. 또한 등록일에 얻은 병력은 hymenoptera 과민증 및 약물 알레르기의 병력에 대해 묻습니다. 이러한 데이터는 CRF/eCRF에 주석이 추가됩니다. AQUA 설문지 사본은 "기타 문서"를 참조하십시오.

채혈:

피험자는 9주(65일 낮 기간: 백신 접종 전 1회(방문 1) 및 백신 접종 후 8-14일(2차 방문), 28-34일(3차 방문)에 걸쳐 5회 방문 각각에서 정맥 절개를 받게 됩니다. , 39-45(방문 4) 및 59-65(방문 5). 모든 검체에는 피험자의 연구 식별 번호(개인 식별 번호 없음), 검체 유형, 수집 날짜 및 시간, 방문 번호가 표시됩니다. 혈청/혈장 검체는 적절하게 처리되어 검사를 위해 실험실로 보내집니다. 현재 Fort Bragg 현장에서는 WAMC 병리학 실험실에서 검체 검사를 실시할 예정입니다. hsTnT에 대한 검체의 일괄 처리는 진행 중인 임상 치료 요구를 방해하지 않도록 병리학과 조정될 수 있습니다. 저장된 각 튜브는 샘플 유형 및 냉동고 내 위치를 포함하는 피험자 식별 번호 연결된 데이터베이스로 추적됩니다. 모든 표본은 연방 규정에 따라 취급 및 폐기됩니다.

이 연구는 천연두 예방 접종 및 심근 심막염과 관련된 임상 화학 및 혈액 표지자를 결정하기 위해 표준 임상 혈액 프로필을 사용할 것입니다. 다음 일정에 따라 정맥 절개를 통해 모든 피험자로부터 최대 ~140mL(10테이블스푼)의 전혈을 얻을 수 있습니다: 백신 접종(1차 방문) 직전 ~28mL(2테이블스푼), 일 사이에 ~28mL(2테이블스푼) 8-14(방문 2), ~28mL(2테이블스푼) 시리즈의 #1 백신 접종 후 28-34일, 시리즈의 #2 백신 접종 전(3차 방문), ~28mL(2테이블스푼) 다시 39일째 -45(방문 4), 및 59-65일(방문 5)에 ~28mL(2테이블스푼)의 최종 드로우.

다음 실험실 연구는 등록 후 초기 방문 시 그리고 백신 접종 전에 표준 혈액학적(감별 CBC 포함) 및 임상 화학 마커(완전 대사 프로필 및 크레아티닌 포스포키나제)를 포함하여 기본 건강한 피험자와 다양한 심근 손상 마커를 보장하기 위해 수행됩니다. 고감도 트로포닌 I(hsTnI), 고감도 트로포닌 T(hsTnT) 및 고감도 C 반응성 단백질(hsCRP)을 포함합니다. 또한 모든 후속 방문에는 고감도 트로포닌 I(hsTnI), 고감도 트로포닌 T(hsTnT) 및 고감도 C 반응성 단백질(hsCRP)을 포함하도록 위에서 언급한 다양한 심근 손상 마커를 포함하는 추가 실험실 연구가 포함됩니다. 1차 혈액 프로필 종점에는 기준선에서 마커의 평균값과 생화학적 면역화의 변화 사이의 상관관계가 포함됩니다. 이차 혈액 프로필 종료점에는 임상 결과와의 연관성이 포함됩니다. 임상 결과에는 초기 데이터 분석에서 관찰될 수 있는 가능한 공변량을 평가하기 위한 추가 분석뿐만 아니라 예방접종 후 30일 이내에 심혈관 질환 평가를 위한 의뢰가 포함되지만 이에 국한되지 않습니다.

연구팀은 이 표본들을 연구로만 사용하여 모든 연구를 수행할 것입니다. 그러나 기준 실험실에서 비정상적인 값이 확인된 경우 연구팀의 임상 제공자가 실험실을 검토하고 비정상적인 실험실의 결과를 환자에게 전달하고 권장되는 최선의 조치를 취할 수 있습니다. 추가 평가(예: PCM과의 약속 일정 잡기, 긴급 치료 또는 응급실 방문). 지역 기동특무부대에서 수행된 연구실은 피험자 ID와 방문 번호에 특정한 연구 이름과 번호로 CHCS에 입력됩니다. 이러한 실험실 결과는 실제 피험자의 이름, DoD ID 또는 사회보장번호로 된 전자 건강 기록에 반영되지 않습니다. 비밀을 보호하기 위해 모든 노력을 기울일 것이며, 이상 값에 대해 위에서 언급한 예외를 제외하고는 연구팀이나 연구책임자 이외의 누구도 테스트 결과를 받지 못할 것입니다. 참고로 단일 시점에서 hsTnT 값을 해석하는 것은 어려울 수 있습니다. 진단적 중요성은 시간 경과에 따른 hs트로포닌의 변화(델타)입니다. 트로포닌의 중요한 변화의 타당성을 높이기 위해 연구팀은 표본을 일괄 처리할 수 있으므로 개별 피험자의 표본에 대한 5회 방문의 모든 테스트가 동시에 실행되어(동일한 검사, 같은 검사일에 동일한 기계) 도입된 변동성을 줄입니다. 다른 분석법, 다른 교정, 실험실 직원 취급 등에 의해 이렇게 하면 중요한 변화를 감지하는 민감도가 증가하지만 대상에서 무증상 심심막염을 적시에 식별하는 것도 금지됩니다. 그러나 주어진 트로포닌 검사는 천연두 백신 접종 후 치료 표준의 일부로 간주되지 않으며 수반되는 증상이나 ECG 변화 없이 예방 접종 후 상승된 hs트로포닌 수치의 임상적 중요성을 고려할 때 알 수 없으며 FDA가 요구하지 않았다는 점을 감안할 때 JYNNEOSTM 백신 접종자의 심근 손상을 찾는 추가 관찰 연구는 조사관이 그러한 접근 방식의 위험이 최소화된다고 생각합니다. 임상 증상을 보고하고/하거나 비정상적인 ECG 판독값을 갖는 피험자는 가능한 우두 관련 심낭염(치료 표준)의 추가 평가 및 관리를 위해 심장과와 상의하여 DHA-IHD 임상 팀에 의뢰됩니다.

방문 1/기준 실험실 특정 실험실 테스트는 방문 1에서만 수행되며 지역 실험실 또는 참조 실험실에서 처리됩니다. 이러한 기본 실험실 테스트에는 감별, 종합 대사 프로필(CMP), 크레아티닌 포스포키나아제(CPK) 및 hsCRP를 포함한 전체 혈구 수(CBC)가 포함됩니다. Fort Bragg 사이트에서 이러한 테스트는 영향 설명에 대한 계약을 통해 WAMC Pathology에서 수행합니다. CBC 및 차등은 기준선 림프구 수를 정의하는 데 사용됩니다. 초기 혈액학 프로필과 CMP는 또한 인구 건강 사전 면역화를 이해하는 데 도움이 될 것입니다(즉, 다른 바이오마커 중 일부를 변경할 수 있는 기본 신장, 간 또는 대사 질환을 배제). 샘플은 연구 현장 지역 의료 시설 실험실(CBC, CMP)에 신속하게 제출하고 배치 처리(hsTnT, CPK 및 hsCRP) 전에 지역 저장을 위해 처리되어 테스트 전 분해로 인한 오류를 방지합니다. 일괄 처리를 통해 동일한 분석과 함께 샘플 테스트를 수행할 수 있으므로 바이오마커의 변화에 ​​대해 보다 민감한 평가가 가능합니다. 또한 WAMC 병리학 영향 진술에 따라 hsTnT 실험실은 이 테스트에 대한 임상 치료 요구에 영향을 미치지 않도록 조정되어야 합니다. 참고로, hsTnI는 최근에 FDA 승인을 받았기 때문에 현재 즉시 사용할 수 없으며 이 테스트는 현재 MTF 또는 LabCorp와 같은 일반 파견 실험실에서 사용할 수 없습니다. 따라서 이 실험실의 혈장은 공식 조정 및 합의가 완료된 후 위에서 설명한 대로 향후 테스트 계획과 함께 DHA-IHD 냉동고(이전에 식별된 위치)에 초기에 저장됩니다. 이 임상 연구의 일부로 hsTnI 검사를 실시하기 전에 프로토콜 수정이 제출되고 승인될 것입니다.

후속 방문 실험실; 방문 2-5 이러한 바이오마커 중 일부의 조사 특성으로 인해 후속 실험실 테스트는 지역 또는 참조 실험실에서 수행됩니다. (Fort Bragg 사이트의 경우 이러한 테스트는 WAMC 실험실에서 실행됩니다). 이러한 테스트에는 hsTnT, hsCRP 및 CPK가 포함됩니다. CPK 및 hsCRP에 대한 혈장/혈청 분석은 상업적으로 이용 가능한 일상적인 테스트이며 제조업체가 제공하고 표준 실험실 내에서 수행되는 독립적인 품질 보증이 있습니다. 고감도 TnI 및 hsTnT는 4-5년 연구 기간 동안 실험실의 현재 능력에 따라 지역 MTF에서 수행되거나 참조 실험실로 보내질 수 있습니다. 샘플은 배치 처리(hsTnT, hsCRP 및 CPK)에 앞서 신속한 처리 및 로컬 저장을 위해 처리되어 테스트 이전의 성능 저하로 인한 오류를 방지합니다. 일괄 처리를 통해 동일한 분석과 함께 샘플 테스트를 수행할 수 있으므로 이러한 바이오마커의 변화에 ​​대해 보다 민감한 평가가 가능합니다. 참고로, hsTnI는 최근에 FDA 승인을 받았기 때문에 현재 즉시 사용할 수 없으며 이 테스트는 현재 MTF 또는 LabCorp와 같은 일반 파견 실험실에서 사용할 수 없습니다. 따라서 이 실험실용 혈청은 공식적인 조정 및 합의가 완료된 후 위에서 설명한 대로 향후 테스트 계획과 함께 DHA-IHD 냉동고에 초기에 보관됩니다. 이 임상 연구의 일부로 hsTnI 검사를 실시하기 전에 프로토콜 수정이 제출되고 승인될 것입니다.

심전도(ECG) 피험자는 방문할 때마다 12-리드 ECG를 받게 됩니다. 표준 12리드 ECG는 인증된 지역 클리닉 기반 장비를 사용하여 수행됩니다. 결과는 표준 치료가 아닌 연구 관련 절차이므로 피험자에게 공개되지 않습니다. 심장 전문의는 모든 ECG 테스트를 검토하지만 판독값이 실시간으로 발생하지 않을 수 있으며 실제 ECG를 얻은 후 몇 주 또는 몇 달이 지난 후에 일괄 판독할 수 있습니다. 그러나 기계 판독이 중대한 이상(예: 부정맥, 심낭염, 급성 심근 손상 등)을 식별하는 경우 연구팀은 가능한 한 빨리 기계 식별 이상을 검토하도록 연구 조사자에게 알립니다. 연구 조사자는 1차 진료 관리자, 응급실 또는 국방 보건국-면역 건강 관리 부서 백신 안전 허브 클리닉에서 치료를 받는 것과 같은 추가 권장 사항을 제공할 수 있습니다. 사용 가능한 모든 방문의 ECG 추적을 단일 세션에서 검토하여 적절할 때 부정확한 기계 판독을 수정하고 백시니아 유발 심낭염에서 예상할 수 있는 기준선의 변경 사항을 검증할 수 있습니다. 심낭염 및/또는 심근염과 일치하는 변화를 보이는 ECG는 다른 심장 전문의의 두 번째 맹검 검토를 받을 수 있습니다. ECG를 해석하는 심장 전문의는 병용 백신이 필요한 피험자에 대한 그룹 할당 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다.

증상 설문조사 모든 피험자에게는 RedCap 또는 기타 전자 방법을 통해 설문조사에 대한 전자 링크가 제공되어 심낭염 증상을 더 잘 감시하기 위해 방문 사이에 완료됩니다. (조사 샘플은 "기타 문서" 참조). 이 설문 조사는 주제 선호도에 따라 이메일 또는 텍스트를 통해 배포됩니다. 이 일기/설문 도구는 피험자가 참여하는 동안 발생할 수 있는 모든 증상을 추적합니다. 이 증상 조사는 대상자가 두통, 가슴, 등, 어깨 또는 복통 또는 불편함, 피로, 숨가쁨 등을 경험하고 있는지 묻습니다. 또한 일기/설문조사는 발진, 열, 오한과 같은 다른 전신 증상과 림프절병증 및 대규모 국소 반응과 같은 국소 부작용에 대해 질문할 수 있습니다. 피험자는 DVPRS(Defense and Veterans Pain Rating Scale)를 활용하여 통증 수준을 1에서 10까지 평가할 것입니다. 설문 조사 링크는 임상 방문 사이에 여러 번 전송됩니다. 구체적으로, 설문조사는 방문 1과 방문 2 사이에 한 번(대략 5-6일), 방문 2와 방문 3 사이에 두 번(대략 17-18일과 다시 대략 24-25일), 방문 3과 방문 사이에 한 번 전송됩니다. 방문 4(대략 36-37일) 및 방문 4와 방문 5 사이에 두 번(대략 49-50일 및 다시 56-57일). WAMC 프로토콜 #375283의 저장된 표본에서 hsTnT/hsTnI 테스트. 이 연구는 또한 연구팀의 자매 연구 중 하나에서 이전에 얻은 검체에서 혈장에 대한 hsTnT 테스트를 수행할 계획입니다. 특히 프로토콜 #375283, "예비 연구: 천연두/인플루엔자 예방 접종 및 심근 손상/염증." 이 프로토콜과 관련 정보에 입각한 동의 문서는 향후 백신 연구를 위한 표본 보관을 허용하며 구체적으로 명시된 피험자에게는 저장된 표본의 향후 사용에 대한 통지가 제공되지 않습니다. 예방 접종 과정이 hsTnT 결과에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 알 수 없다는 점을 감안할 때, 천연두 백신 이외의 다른 백신을 사용하는 대조군 집단은 이 전향적 연구의 조사 결과에 추가 맥락을 제공하는 데 도움이 되는 중요한 매개변수가 될 것입니다. 이를 위해 조사관은 열려 있는 이전 프로토콜에서 얻은 282개의 검체(141개의 인플루엔자 전 예방 접종 및 141개의 인플루엔자 후 예방 접종)에 대해 hsTnT 및 가능하면 hsTnI 테스트(즉시 이용 가능하고 모든 합의가 이루어진 경우)를 실행할 계획입니다. WAMC에서. 이 프로토콜은 수정을 통해 마지막으로 검토되었으며 2019년 9월 25일에 승인되었습니다. 표본 분취량은 DHA-IHD -80ºC 냉동고에 보관됩니다. 검체를 식별하고 WAMC 임상 치료에 영향을 미치지 않는 것으로 결정된 시간에 hsTnT 검사를 위해 실험실과 조정한 후에만 해동합니다. hsTnI 테스트는 이 프로토콜을 수정하고 모든 적절한 합의가 이루어진 후에만 완료됩니다.

심장자기공명영상(CMR) 위에서 논의한 바와 같이 준임상적 심낭염의 임상적 중요성은 알려져 있지 않습니다. 그러나 알려진 정상 기준선 사전 면역 hsTroponin보다 높은 면역 후 hsTroponin이 심근 손상을 나타낼 수 있다고 직관적으로 의심할 수 있습니다. 준임상 심근염이 심근 염증/손상과 관련이 있는지를 추가로 평가하기 위해 연구자들은 무증상 hs트로포닌 상승이 있는 피험자의 작은 샘플(20명 이하)을 평가하고 이러한 트로포닌 상승이 후기 가돌리늄에 의해 결정된 실제 심근 손상과 관련이 있는지 확인할 계획입니다. CMR의 향상. 현재 데이터에 따르면 CMR은 이제 심낭염의 진단을 결정하는 데 도움이 되는 비침습적 황금 표준입니다. 무증상 트로포닌 상승이 CMR에서 심근의 염증/손상과 관련이 있는지 확인하는 것은 매우 중요합니다. CMR은 WAMC에서 즉시 사용할 수 없으며 Fort Bragg 환자에 대한 모든 현재 CMR은 Duke로 전송됩니다. 조사관은 연구의 이 부분에 대해 협력하기 위해 Duke Cardiology와 초기 논의 중입니다. 연구가 성숙됨에 따라 이에 대한 합의 및 조정이 이루어질 것이며 연구의 이 부분을 수행하기 전에 프로토콜 수정이 제출될 것입니다. 연구의 이 부분은 현재 핵심 사이트(WAMC) 및 무증상 hsTroponin은 CMR로 평가됩니다.

후속 방문 예정된 방문을 상기시키기 위해 피험자에게 전화, 문자 또는 이메일을 통해 연락할 것입니다. 또한 피험자는 이전에 설명한 바와 같이 심낭염의 징후 또는 증상(예: 숨가쁨, 가슴, 어깨, 등 또는 복통 등)에 대한 간단한 건강 조사 스크리닝 링크가 포함된 이메일 또는 문자를 받게 됩니다. 피험자는 다음과 같은 징후 및/또는 증상을 경험하는 경우 의료 제공자에게 연락하도록 상기됩니다: 가슴, 등, 어깨 또는 상복부 통증, 압박감 또는 불편함; 빠르거나 비정상적인 심장 박동; 휴식 중 또는 신체 활동 중 숨가쁨 참가자의 다리, 발목 및 발이 붓는 체액 저류; 피로; 두통, 몸살, 관절통, 인후염 또는 설사.

드문 경우지만 피험자가 연구 중에 어떤 이유로든 입원하고 연구팀이 알게 된 경우, 입원 원인을 결정하기 위해 연구팀 구성원 중 한 명이 병원에 있는 환자를 방문하려고 시도할 것입니다. 부작용으로 입원을 IRB/HRPO에 보고해야 함) 백신 관련 부작용 가능성을 평가해야 합니다. 방문 창구 동안 입원 환자 체류가 발생하는 경우, 피험자는 연구에 남아 있기를 원하는지 질문을 받을 것이며, 그렇다면 해당 방문은 피험자의 병실 또는 기타 적절하고 사적인 장소에서 관련된 정맥 절개를 포함하도록 수행될 것입니다. .