Vurdering av myokarditt etter replikasjonsmangelfull koppevaksinering (PAMARDSI)

Mottak av den nye koppevaksinen JYNNEOS® er et krav for studiedeltakelse. Før påmelding vil potensielle deltakere fylle ut et rutinemessig screeningskjema for vaksinering for voksne (standardbehandling) og bli gjennomgått av studieteamet for kvalifisering før påmelding.

Inngangsspørreskjemaene og kopien av journalene over medisinsk behandlingsanlegg (MTF) og/eller dokumentasjon av immuniseringssporingssystem vil gi baseline demografisk og tidligere medisinsk historie med spesifikk oppmerksomhet til tidligere immuniseringshistorie, tidligere medisinsk historie med kjent atopi, HIV-sykdom, koronararteriesykdom eller hjerteinfarkt, diabetes, karotissykdom, hjerneslag eller andre risikofaktorer for hjertesykdom som hyperlipidemi, røyking, hypertensjon, fedme, etc. Alle medisiner som tas før påmelding og gjennom hele studien vil bli dokumentert. Symptomdagboken/undersøkelsen vil tjene som redskap for å identifisere symptom- og medisinendringer under studiedeltakelsen. Forsøkspersonene vil bruke vurderingsskalaen for forsvar og veteraner for å vurdere smertene sine. Kopperoppføringsspørreskjemaet, symptomdagboken og legemiddelloggen er studierelaterte. Et rutineskjema for screeningsvaksinering vil bli fylt ut og screeningskjemaet må ikke ha noen kontraindikasjon identifisert for JYNNEOS®-vaksinen for vurdering av registrering (standardbehandling). Laboratorietester og EKG er ikke standardbehandling for å få koppevaksinasjon, men er studierelaterte. Deltakere som utvikler nye hjertesymptomer eller andre symptomer som tyder på mulig hjerteinvolvering som kan oppfylle CDC/DoDs saksdefinisjon av mistenkt, sannsynlig eller bekreftet myoperikarditt, vil bli henvist til Defense Health Agency-Immunization Healthcare Division (DHA-IHD) klinisk team samt kardiologi og/eller akuttmottaket for videre utredning. Ytterligere EKG, hjertebiomarkører, hjerteavbildning for slike deltakere vil være standardbehandling.

Tilordning av emneidentifikasjonsnummer:

Ved samtykke vil forsøkspersonen bli tilfeldig tildelt et emne-ID-nummer. Forsøkspersoner som trenger samtidige vaksiner sammen med JYNNEOS® vil bli tilfeldig tildelt en av to grupper (1:1 tildeling), og den enkle datamaskingenererte randomiseringen vil bli skjult for forskningspersonell. Koblingen mellom fagets ID-numre og deres navn og samtykkedatoer vil bli opprettholdt på DHA-IHDs forskningskontor i et låst arkivskap i låste kontorer, og/eller i sikre, passordbeskyttede elektroniske filer, kun tilgjengelig for forskningsstudien team. Koblingsdokumentet vil bli ødelagt etter fullføring av den endelige dataanalysen og IRB-bekreftelse/godkjenning av studieavslutning.

Plassering og personell for studieprosedyrer:

Studieprosedyrer vil bli utført på Defense Health Agency-Immunization Healthcare Division steder eller innenfor deres AOR av DHA-IHD studieteamet. (f.eks. kan Fort Bragg-studieteamet reise til Camp Lejeune for å registrere fag når de er godkjent av Camp Lejeune-sjefene/ledelsen). Alle studievurderinger vil bli utført av medlemmer av etterforskningsteamet som er spesifikt utpekt til å utføre slike aktiviteter i henhold til praksis på stedet, lokale lover og som angitt i de aktuelle studiedokumentene. Hovedetterforskeren, i samarbeid med Associate Investigators og statistiker, vil være ansvarlig for tolkningen av den statistiske informasjonen.

Demografiske og medisinske data:

Forskningsstudiepersonell vil samle innledende demografi (inkludert alder, kjønn, etnisitet, rase, etc.), tidligere medisinsk historie, høyde, vekt og vitale tegn (som hjertefrekvens, blodtrykk, temperatur, pulsoksymetri og respirasjonsfrekvens). Demografi vil bli samlet inn via spørreskjema kun på registreringsdagen. Vitals og eventuelle oppdateringer i sykehistorien vil bli samlet inn på registreringsdagen og oppfølgingsbesøk, samt med ukentlige e-post- eller tekstundersøkelser (ved bruk av RedCap eller andre elektroniske databehandlingssystemer som er tilgjengelige). Forsøkspersonene vil bli bedt om å gi studieteamet informasjon om eventuelle medisiner som brukes ved påmelding og gjennom hele varigheten av deres deltakelse i forskningsstudien. Forsøkspersonene vil bli spurt om en historie med hjerterisikofaktorer og hjerte- og atopisk sykdom og gis tillatelse til å gjennomgå medisinske journaler, spesielt på jakt etter tidligere immuniseringshistorie, tidligere medisinsk historie med hjerte- og atopisk sykdom, hjerterisikofaktorer (som hypertensjon) , røyking, hyperlipidemi, fedme osv.), allergi/atopisk historie, tidligere HIV-testing og annen relevant medisinsk informasjon. HIV-status er spesifikt etterspurt på grunn av det faktum at forhåndslisensieringsstudier identifiserte en høyere risiko for hjertehendelser hos HIV-positive individer sammenlignet med den generelle befolkningen. Ytterligere evaluering for en sammenheng mellom HIV-status og risikoen for myoperikarditt er viktig for å identifisere mulige risikoer i denne populasjonen. De elektroniske medisinske journalene (som AHLTA, MHS Genesis, CHCS, MEDPROS, ASIMS, MRRS, etc.) kan spørres av forskerteamet som kan trekke ut fagspesifikke data til CRF-ene/eCRF-ene.

AQUA Allergi Spørreskjema:

Basert på forskergruppens tidligere arbeid (upublisert), har atopi vært assosiert med en mulig økt risiko for vaksinia-indusert myoperikarditt. Videre, i en prelisensstudie av JYNNEOSTM-pasienter med atopisk dermatitt, rapporterte produsenten forhøyninger av troponin hos 14,6 % av forsøkspersonene som er signifikant forhøyet over ikke-atopiske pasienter. Gitt dette vil screening for atopi gi ytterligere informasjon om hvorvidt dette funnet stemmer. For dette formål vil studieteamet administrere et validert instrument (AQUA: Allergy Questionnaire for Athletes) som har evnen til å forutsi atopi med en ganske høy grad av sensitivitet (58,3 %) og spesifisitet (97,1 %). [14] Dette spørreskjemaet er å foretrekke fremfor ytterligere laboratorietesting som total og/eller spesifikk IgE og vil tillate oss å unngå ytterligere flebotomi. Eieren av AQUA-spørreskjemaet har gitt skriftlig tillatelse til å bruke dette instrumentet til studien. Spørreskjemaet vil bli administrert ved første besøk. I tillegg vil medisinsk historie innhentet på registreringsdagen spørre om en historie med hymenoptera-overfølsomhet og medikamentallergi. Slike data vil bli kommentert i CRF/eCRF-ene. Se "andre dokumenter" for en kopi av AQUA-spørreskjemaet.

Blodsamling:

Forsøkspersonene vil gjennomgå flebotomi ved hvert av de 5 besøkene over en 9-ukers (65-dagers periode: én gang før vaksinasjon (ved besøk 1) og på dagene etter vaksinasjon 8-14 (besøk 2), 28-34 (besøk 3) , 39-45 (besøk 4) og 59-65 (besøk 5). Alle prøver vil bli merket med forsøkspersonens identifikasjonsnummer (ingen personlige identifikatorer), type prøve, dato og klokkeslett for innsamling og besøksnummer. Serum-/plasmaprøver vil bli behandlet på riktig måte og sendt til laboratoriet for testing. For øyeblikket, på Fort Bragg-stedet, vil prøvetesting bli utført ved WAMC-patologilaboratoriet. Batchbehandling av prøver for hsTnT kan koordineres med patologi for ikke å forstyrre pågående kliniske behandlingsbehov. Hvert lagret rør vil bli sporet med en emneidentifikasjonsnummer koblet database som inkluderer prøvetype og plassering i fryseren. Alle prøver vil bli håndtert og kastet i samsvar med føderale forskrifter.

Denne studien vil bruke standard kliniske blodprofiler for å bestemme klinisk kjemi og blodmarkører assosiert med koppevaksinasjon og myoperikarditt. Opptil ~140 ml (10 ss) fullblod vil fås fra alle forsøkspersoner via flebotomi etter følgende tidsplan: ~28 ml (2 ss) rett før vaksinasjon (besøk 1), ~28 ml (2 ss) mellom dagene 8-14 (besøk 2), ~28 mL (2 ss) 28-34 dager etter vaksinasjon nr. 1 i serien, men før vaksinasjon nr. 2 i serien (besøk 3), ~28 mL (2 ss) igjen på dag 39 -45 (besøk 4), og en endelig trekking på ~28 ml (2 ss) på dag 59-65 (besøk 5).

Følgende laboratoriestudier vil bli utført ved det første besøket når de er påmeldt og før vaksinasjon for å inkludere standard hematologiske (CBC med differensial) og klinisk kjemiske markører (Complete Metabolic Profile og Creatinine Phosphokinase) for å sikre baseline sunne forsøkspersoner så vel som ulike myokardskademarkører å inkludere høysensitiv Troponin I (hsTnI), høysensitiv Troponin T (hsTnT) og høysensitivt C-reaktivt protein (hsCRP). I tillegg vil alle oppfølgingsbesøk inkludere ytterligere laboratoriestudier som inkluderer de ulike myokardskademarkørene nevnt ovenfor for å inkludere høysensitiv Troponin I (hsTnI), høysensitiv Troponin T (hsTnT) og høysensitiv C-reaktivt protein (hsCRP). Primære blodprofilendepunkter vil inkludere gjennomsnittsverdier av markørene ved baseline og korrelasjon mellom endringer i biokjemisk immunisering. Sekundære blodprofilendepunkter vil inkludere assosiasjon med kliniske utfall. Kliniske utfall vil inkludere, men ikke være begrenset til, henvisning for evaluering av kardiovaskulær sykdom innen 30 dager etter immunisering, samt ytterligere analyse for å vurdere mulige kovariater som kan observeres i den innledende dataanalysen.

Forskerteamet vil utføre alle studier som kun bruker disse prøvene som forskning. Imidlertid, i tilfelle en unormal verdi identifisert på baseline-laboratorier, vil laboratoriene bli gjennomgått av en klinisk leverandør i forskningsteamet, og resultatene fra de unormale laboratoriene kan videresendes til pasienten i tillegg til den foreslåtte beste handlingen for videre evaluering (som å avtale en avtale med PCM, akutthjelp eller akuttmottaksbesøk). Laboratorier utført ved den lokale MTF vil bli lagt inn i CHCS under et forskningsnavn og -nummer spesifikt for emne-ID og besøksnummer. Disse laboratorieresultatene vil ikke gjenspeiles i den faktiske personens elektroniske helsejournal under deres navn, DoD ID eller personnummer. Alt vil bli gjort for å beskytte konfidensialitet og ingen andre enn forskningsteamet eller hovedetterforskeren vil motta resultatene av testen, med unntakene nevnt ovenfor for unormale verdier. Vær oppmerksom på at tolkning av en hsTnT-verdi på et enkelt tidspunkt kan være vanskelig. Den diagnostiske betydningen er endringen (delta) av hsTroponin over tid. For å øke gyldigheten av eventuelle signifikante endringer i troponin, kan forskerteamet batchbehandle prøver slik at all testing fra alle 5 besøkene til et individs prøver kjøres på samme tid (samme analyse, samme maskin på samme laboratoriedag) for å redusere variabiliteten. ved forskjellige analyser, forskjellige kalibreringer, håndtering av laboratoriepersonell osv. Selv om dette øker følsomheten for å oppdage betydelige endringer, forbyr det også rettidig identifisering av subklinisk myoperikarditt hos et individ. Men gitt troponintesting anses ikke som en del av standarden for omsorg etter koppevaksinasjon og gitt den kliniske betydningen av et forhøyet hsTroponin-nivå etter immunisering uten medfølgende symptomer eller EKG-endringer er ikke kjent, og gitt at FDA ikke krevde eventuelle ytterligere observasjonsstudier som ser etter myokardskade hos JYNNEOSTM-vaksinerte, mener etterforskerne at risikoen for en slik tilnærming er minimal. Personer som rapporterer kliniske symptomer og/eller som har unormale EKG-avlesninger, vil bli henvist til DHA-IHD kliniske team i samråd med kardiologi for videre evaluering og behandling av mulig vaksinia-assosiert myoperikarditt (standardbehandling).

Besøk 1/baseline-laboratorier Visse laboratorietester vil kun utføres ved besøk 1 og vil bli behandlet i det lokale laboratoriet eller referanselaboratoriene. Disse baseline laboratorietestene inkluderer en fullstendig blodtelling (CBC) med differensiell, omfattende metabolsk profil (CMP), kreatininfosfokinase (CPK) og hsCRP. På Fort Bragg-området vil disse testene bli utført av WAMC Pathology via avtalen om deres konsekvenserklæring. CBC og differensial vil bli brukt til å definere baseline lymfocytttelling. Den første hematologiprofilen og CMP vil også bli brukt for å hjelpe oss å forstå befolkningens helsepreimmunisering (dvs. utelukke underliggende nyre-, lever- eller metabolsk sykdom som kan endre noen av de andre biomarkørene). Prøver vil bli håndtert for rask innsending til studiestedets lokale medisinske behandlingsanleggs laboratorium (CBC, CMP) og for lokal lagring før batchbehandling (hsTnT, CPK og hsCRP) for å unngå feil på grunn av degradering før testing. Batch-behandling vil tillate prøvetesting å utføres i takt med den samme analysen, noe som muliggjør mer sensitive evalueringer i endringer av biomarkører. Basert på WAMC-patologikonsekvenserklæringen, vil hsTnT-laboratoriene også måtte koordineres for ikke å påvirke kravene til klinisk behandling for denne testen. Merk at hsTnI ikke er lett tilgjengelig på det nåværende tidspunkt, da det nylig ble FDA-godkjent, og denne testen er ikke tilgjengelig på noen nåværende MTF eller vanlige utsendingslaboratorier som LabCorp. Derfor vil plasma for denne laboratoriet i utgangspunktet bli lagret i DHA-IHD frysere (sted tidligere identifisert) med planer for fremtidig testing som beskrevet ovenfor etter at eventuell formell koordinering og avtaler er fullført. En modifikasjon av protokollen vil bli sendt inn og godkjent før noen hsTnI-testing utføres som en del av denne kliniske studien.

Oppfølgingsbesøkslaboratorier; besøk 2-5 Oppfølgende laboratorietester vil bli utført i det lokale laboratoriet eller referanselaboratoriet på grunn av den undersøkende karakteren til noen av disse biomarkørene. (For Fort Bragg-området vil disse testene bli kjørt på WAMC-laboratoriet). Disse testene inkluderer hsTnT, hsCRP og CPK. Plasma/serumanalyser for CPK og hsCRP er rutinemessige kommersielt tilgjengelige tester, med uavhengig kvalitetssikring gitt både av produsenten og utført i et hvilket som helst standardlaboratorium. Høysensitiv TnI og hsTnT kan utføres på den lokale MTF eller sendes til et referanselaboratorium avhengig av laboratorienes nåværende kapasitet i løpet av den 4-5 år lange studieperioden. Prøver vil bli håndtert for rask prosessering og lokal lagring før batchbehandling (hsTnT, hsCRP og CPK) for å unngå feil på grunn av degradering før testing. Batch-behandling vil tillate prøvetesting å utføres i takt med den samme analysen, noe som muliggjør mer sensitive evalueringer av endringer av disse biomarkørene. Merk at hsTnI ikke er lett tilgjengelig på det nåværende tidspunkt, da det nylig ble FDA-godkjent, og denne testen er ikke tilgjengelig på noen nåværende MTF eller vanlige utsendingslaboratorier som LabCorp. Derfor skal serum for denne laboratoriet i utgangspunktet lagres i DHA-IHD frysere med planer for fremtidig testing som beskrevet ovenfor etter at eventuell formell koordinering og avtaler er fullført. En modifikasjon av protokollen vil bli sendt inn og godkjent før noen hsTnI-testing utføres som en del av denne kliniske studien.

Elektrokardiogram (EKG) Personer vil gjennomgå et 12-avlednings-EKG ved hvert besøk. Standard 12-avlednings EKG vil bli utført ved bruk av sertifisert lokalt klinikkbasert utstyr. Resultatene vil ikke bli avslørt til forsøkspersonen da dette er en studierelatert prosedyre og ikke standard omsorg. En kardiolog vil gjennomgå alle EKG-tester, men avlesningene kan ikke skje i sanntid og kan bli batch-lest på et senere tidspunkt, som kan være uker eller måneder etter at det faktiske EKG ble oppnådd. Imidlertid, hvis en maskinavlesning identifiserer en betydelig abnormitet (som arytmi, perikarditt, akutt myokardskade osv.), vil studieteamet varsle en studieutforsker for å vurdere den maskinidentifiserte abnormiteten så snart som mulig. Studieetterforskeren kan gi ytterligere anbefalinger, for eksempel å søke hjelp fra primærhelsesjefen, akuttmottaket eller Defense Health Agency-Immunization Healthcare Division vaksinesikkerhetssenteret. EKG-sporinger fra alle tilgjengelige besøk kan gjennomgås i en enkelt sesjon for å rette opp unøyaktige maskinavlesninger når det er aktuelt, og for å validere endringer fra baseline som man kan forvente med vaccinia-indusert myoperikarditt. EKG-er som viser endringer i samsvar med perikarditt og/eller myokarditt kan gjennomgå en ny blindgjennomgang av en annen kardiolog. Kardiologer som tolker EKG-ene vil bli blindet for tildeling av gruppeoppgaver for de forsøkspersonene som trenger samtidige vaksiner.

Symptomundersøkelser Alle forsøkspersoner vil få en elektronisk lenke til en spørreundersøkelse via RedCap eller annen elektronisk metode for å fullføre mellom besøkene for bedre å overvåke for myoperikardittsymptomer. (se "andre dokumenter" for et utvalg av undersøkelsen). Denne undersøkelsen vil bli distribuert via e-post eller tekst etter emnenes preferanser. Dette dagbok-/undersøkelsesverktøyet vil holde oversikt over eventuelle symptomer som kan oppstå under varigheten av forsøkspersonens deltakelse. Denne symptomundersøkelsen vil spørre om personen opplever hodepine, bryst-, rygg-, skulder- eller magesmerter eller ubehag, tretthet, kortpustethet, etc. I tillegg kan dagboken/undersøkelsen spørre om andre systemiske symptomer som utslett, feber, frysninger og lokale bivirkninger som lymfadenopati og store lokale reaksjoner. Defense and Veterans Pain Rating Scale (DVPRS) vil bli brukt av forsøkspersonene for å rangere smertenivået på en skala fra 1 til 10. Lenker til undersøkelsene vil bli sendt på ulike tidspunkt mellom kliniske besøk. Spesifikt vil undersøkelser bli sendt én gang mellom besøk 1 og besøk 2 (ca. dag 5-6), to ganger mellom besøk 2 og besøk 3 (ca. dag 17-18 og igjen ca. dag 24-25), én gang mellom besøk 3 og besøk 4 (ca. dag 36-37), og to ganger mellom besøk 4 og besøk 5 (ca. dag 49-50 og igjen på dag 56-57). hsTnT/hsTnI-testing fra lagrede prøver av WAMC Protocol #375283. Denne studien planlegger også å utføre hsTnT-testing på plasma fra tidligere innhentede prøver fra en av forskergruppens søsterstudier. Nærmere bestemt, protokoll #375283, "En pilotstudie: Kopper/influensavaksinasjon og myopericardial skade/betennelse." Denne protokollen og dens respektive informerte samtykkedokumenter tillot lagring av prøver for fremtidig vaksineforskning, og spesifikt oppgitte forsøkspersoner vil ikke bli varslet om fremtidig bruk av de lagrede prøvene. Gitt at det er ukjent hvordan immuniseringsprosessen kan påvirke hsTnT-resultater, vil en kontrollpopulasjon med en annen vaksine enn koppevaksine være en viktig parameter for å gi ytterligere kontekst til etterforskernes funn i denne prospektive studien. For det formål planlegger etterforskerne å kjøre hsTnT- og muligens hsTnI-testing (når den er lett tilgjengelig og alle avtaler er på plass) på 282 prøver (141 pre-influensa-immunisering og 141 post-influensa-immunisering) hentet fra denne tidligere protokollen som har vært åpen. på WAMC. Denne protokollen ble sist gjennomgått via en modifikasjon og godkjent 25. SEP 2019. Alikvoter av prøver oppbevares i DHA-IHD -80ºC frysere. Prøver vil bli identifisert og tint først etter koordinering med laboratoriet for hsTnT-testing på et tidspunkt som er bestemt å ikke påvirke WAMCs kliniske behandling. hsTnI-testing vil bare bli fullført etter en modifikasjon av denne protokollen og etter at alle passende avtaler er på plass.

Cardiac Magnetic Resonance Imaging (CMR) Som diskutert ovenfor er den kliniske betydningen av subklinisk myoperikarditt ikke kjent. Imidlertid vil man intuitivt mistenke at en forhøyet postimmunisering hsTroponin over en kjent normal baseline preimmunisering hsTroponin kan indikere myokardskade. For ytterligere å evaluere om subklinisk myoperikarditt er assosiert med myokardbetennelse/-skade, planlegger etterforskerne å evaluere et lite utvalg av forsøkspersoner (ikke mer enn 20) som har asymptomatiske hsTroponin-økninger og avgjøre om disse troponin-økningene korrelerer med faktisk myokardskade som bestemt av sen gadolinium. forbedring på CMR. Aktuelle data tyder på at CMR nå er den ikke-invasive gullstandarden for å hjelpe med å bestemme en diagnose av myoperikarditt. Å identifisere om de subkliniske troponinøkningene korrelerer med betennelse/skade i myokard ved CMR vil være ekstremt verdifullt. CMR er ikke lett tilgjengelig på WAMC, og alle nåværende CMR for Fort Bragg-pasienter sendes til Duke. Etterforskerne er i innledende diskusjoner med Duke Cardiology for å samarbeide om denne delen av studien. Avtaler og koordinering for slike vil bli fulgt etter hvert som studien modnes og en protokollmodifikasjon vil bli sendt inn før denne delen av studien gjennomføres. Denne delen av studien er foreløpig kun planlagt for kjernestedet (WAMC) og maksimalt 20 forsøkspersoner med asymptomatisk hsTroponin vil bli evaluert med CMR.

Oppfølgingsbesøk Emner vil bli kontaktet via telefon, tekstmelding eller e-post for påminnelser om kommende besøk. I tillegg vil forsøkspersonene motta en e-post eller tekst med en lenke til en kort helseundersøkelse som screener for eventuelle tegn eller symptomer på myoperikarditt (som kortpustethet, bryst-, skulder-, rygg- eller magesmerter osv.) som beskrevet tidligere. Forsøkspersoner vil bli påminnet om å kontakte lege dersom de opplever følgende tegn og/eller symptomer: Smerter i bryst, rygg, skulder eller øvre del av magen, trykk eller ubehag; Rask eller unormal hjerterytme; Kortpustethet, i hvile eller under fysisk aktivitet; Væskeretensjon med hevelse av deltakernes ben, ankler og føtter; Utmattelse; Hodepine, kroppssmerter, leddsmerter, sår hals eller diaré.

I det usannsynlige tilfellet at en forsøksperson blir innlagt på sykehus av en eller annen grunn i løpet av studien og studieteamet blir gjort oppmerksom på, vil et av forskningsteammedlemmene forsøke å besøke pasienten på sykehuset for å fastslå årsaken til sykehusinnleggelse (og evt. behov for å rapportere sykehusinnleggelsen som en uønsket hendelse til IRB/HRPO) samt vurdere for en mulig vaksine-assosiert bivirkning. Dersom pasientoppholdet inntreffer under et besøksvindu, vil forsøkspersonen bli spurt om han eller hun ønsker å forbli i studien, og i så fall vil det respektive besøket bli utført for å inkludere tilhørende flebotomi på pasientens sykehusrom eller annet passende og privat sted. .