Оценка миокардита после иммунизации против оспы с дефицитом репликации (PAMARDSI)

Получение новой противооспенной вакцины JYNNEOS® является обязательным условием для участия в исследовании. Перед зачислением потенциальные участники заполнят анкету для рутинного скрининга иммунизации взрослых (стандарт медицинской помощи) и будут рассмотрены исследовательской группой на соответствие требованиям до зачисления.

Вступительные анкеты и копии записей медицинского учреждения (MTF) и / или документации Системы отслеживания иммунизации будут содержать базовые демографические данные и историю болезни с особым вниманием к предшествующей истории иммунизации, истории болезни с известной атопией, ВИЧ-инфекцией, ишемической болезнью сердца. или инфаркт миокарда, диабет, заболевание сонных артерий, инсульт или другие факторы риска сердечных заболеваний, такие как гиперлипидемия, курение, гипертония, ожирение и т. д. Все лекарства, принимаемые до включения в исследование и на протяжении всего исследования, будут задокументированы. Дневник симптомов/опрос будет служить средством для выявления изменений симптомов и лекарств во время участия в исследовании. Субъекты будут использовать рейтинговую шкалу защиты и ветеранов, чтобы оценить свою боль. Анкета при вступлении в оспу, дневник симптомов и журнал приема лекарств связаны с исследованием. Будет заполнена анкета для рутинной скрининговой иммунизации, и в форме скрининга не должно быть никаких противопоказаний, указанных для вакцины JYNNEOS® для рассмотрения вопроса о зачислении (стандарт лечения). Лабораторные тесты и ЭКГ не являются стандартом лечения при вакцинации против оспы, но связаны с исследованием. Участники, у которых разовьются новые сердечные симптомы или другие симптомы, указывающие на возможное поражение сердца, которые могут соответствовать определению случая подозреваемого, вероятного или подтвержденного миоперикардита CDC / DoD, будут направлены в клиническую группу Агентства здравоохранения Министерства здравоохранения - Отдел иммунизации здравоохранения (DHA-IHD). а также кардиологию и/или отделение неотложной помощи для дальнейшей оценки. Дополнительные ЭКГ, сердечные биомаркеры, визуализация сердца для таких участников будут стандартом лечения.

Присвоение идентификационных номеров субъектов:

После согласия субъекту будет случайным образом присвоен идентификационный номер субъекта. Субъекты, нуждающиеся в сопутствующих вакцинах вместе с JYNNEOS®, будут случайным образом распределены в одну из двух групп (распределение 1:1), и эта простая компьютерная рандомизация будет скрыта от исследовательского персонала. Связь между идентификационными номерами субъектов, их именами и датами согласия будет поддерживаться в исследовательском офисе DHA-IHD в запертом шкафу для документов в запертых офисах и/или в защищенных, защищенных паролем электронных файлах, доступных только для исследовательского исследования. команда. Документ о связи будет уничтожен после завершения окончательного анализа данных и подтверждения/утверждения IRB о закрытии исследования.

Место и персонал для проведения исследований:

Процедуры исследования будут выполняться исследовательской группой DHA-IHD в учреждениях Агентства здравоохранения Министерства обороны и Отдела здравоохранения по иммунизации или в пределах их зоны действия. (например, исследовательская группа Форт-Брэгга может отправиться в Кэмп-Лежен для набора предметов после одобрения командованием/руководством Кэмп-Лежен). Все оценки исследований будут проводиться членами исследовательской группы, специально назначенными для выполнения таких действий в соответствии с практикой, местными законами и в соответствии с указаниями в соответствующих документах исследования. Главный исследователь в сотрудничестве с младшими исследователями и статистиком будет нести ответственность за интерпретацию статистической информации.

Демографические и медицинские данные:

Исследовательский персонал собирает первоначальные демографические данные (включая возраст, пол, этническую принадлежность, расу и т. д.), прошлую историю болезни, рост, вес и основные показатели жизнедеятельности (такие как частота сердечных сокращений, артериальное давление, температура, пульсоксиметрия и частота дыхания). Демографические данные будут собираться с помощью анкеты только в день зачисления. Жизненно важные показатели и любые обновления в истории болезни будут собираться в день регистрации и при последующих визитах, а также с помощью еженедельных электронных или текстовых опросов (с использованием RedCap или других доступных электронных систем управления данными). Субъектов попросят предоставить исследовательской группе информацию о любых лекарствах, используемых во время регистрации и на протяжении всего периода их участия в исследовании. Субъектов будут опрашивать об истории сердечных факторов риска и сердечных и атопических заболеваний, и им будет дано согласие на разрешение просмотреть их медицинские записи, в частности, для поиска прошлой истории иммунизации, прошлой медицинской истории сердечных и атопических заболеваний, сердечных факторов риска (таких как гипертония). , курение, гиперлипидемия, ожирение и т. д.), аллергия/атопия в анамнезе, предыдущие тесты на ВИЧ и другую соответствующую медицинскую информацию. ВИЧ-статус ставится под сомнение в связи с тем, что предварительные лицензионные исследования выявили более высокий риск сердечно-сосудистых событий у ВИЧ-положительных людей по сравнению с населением в целом. Дальнейшая оценка связи между ВИЧ-статусом и риском миоперикардита важна для выявления возможных рисков в этой популяции. Электронные медицинские записи (такие как AHLTA, MHS Genesis, CHCS, MEDPROS, ASIMS, MRRS и т. д.) могут запрашиваться исследовательской группой, которая может извлекать специфические для субъекта данные в CRF/eCRF.

Анкета аллергии AQUA:

Основываясь на предыдущей работе исследовательской группы (неопубликованной), атопия была связана с возможным повышенным риском миоперикардита, вызванного осповакциной. Кроме того, в предлицензионном исследовании пациентов JYNNEOSTM с атопическим дерматитом производитель сообщил о повышении уровня тропонина у 14,6% субъектов, что значительно выше, чем у пациентов без атопии. Учитывая это, скрининг на атопию предоставит дополнительную информацию о том, верны ли эти данные. С этой целью исследовательская группа будет использовать утвержденный инструмент (AQUA: Опросник аллергии для спортсменов), который позволяет прогнозировать атопию с достаточно высокой степенью чувствительности (58,3%) и специфичности (97,1%). [14] Этот опросник предпочтительнее любых дополнительных лабораторных исследований, таких как общий и/или специфический IgE, и позволит нам избежать дополнительных флеботомий. Владелец опросника AQUA предоставил письменное разрешение на использование этого инструмента для исследования. Анкета задается при первичном посещении. Кроме того, в истории болезни, полученной в день регистрации, будут заданы вопросы о гиперчувствительности к перепончатокрылым и лекарственной аллергии в анамнезе. Такие данные будут аннотированы в CRF/eCRF. Копию анкеты AQUA см. в разделе «другие документы».

Сбор крови:

Субъектам будет выполняться кровопускание при каждом из 5 посещений в течение 9 недель (период 65 дней: один раз до вакцинации (при 1 посещении) и в дни после вакцинации 8-14 (посещение 2), 28-34 (посещение 3) , 39-45 (посещение 4) и 59-65 (посещение 5). Все образцы будут помечены идентификационным номером исследования субъекта (без личных идентификаторов), типом образца, датой и временем сбора и номером посещения. Образцы сыворотки/плазмы будут соответствующим образом обработаны и отправлены в лабораторию для тестирования. В настоящее время в лаборатории Форт-Брэгга в лаборатории патологии WAMC будут проводиться испытания образцов. Пакетная обработка образцов на вчТнТ может быть согласована с патологией, чтобы не мешать текущим требованиям клинической помощи. Каждая сохраненная пробирка будет отслеживаться с помощью связанной базы данных с идентификационным номером субъекта, которая включает тип образца и местонахождение в морозильной камере. Со всеми образцами будут обращаться и утилизировать в соответствии с федеральными нормами.

В этом исследовании будут использоваться стандартные клинические профили крови для определения клинической химии и маркеров крови, связанных с вакцинацией против оспы и миоперикардитом. До ~140 мл (10 столовых ложек) цельной крови будет получено от всех субъектов посредством флеботомии по следующему графику: ~28 мл (2 столовые ложки) непосредственно перед вакцинацией (посещение 1), ~28 мл (2 столовые ложки) между днями 8–14 (посещение 2), ~28 мл (2 столовые ложки) через 28–34 дня после вакцинации № 1 в серии, но до вакцинации № 2 в серии (посещение 3), снова ~28 мл (2 столовые ложки) на 39-й день -45 (посещение 4) и последний забор ~28 мл (2 столовые ложки) на 59-65 день (посещение 5).

Следующие лабораторные исследования будут проводиться во время первого визита после регистрации и до вакцинации, чтобы включить стандартные гематологические (CBC с дифференциалом) и клинические биохимические маркеры (полный метаболический профиль и креатининфосфокиназа), чтобы убедиться в исходном уровне здоровых субъектов, а также различные маркеры повреждения миокарда. включают высокочувствительный тропонин I (hsTnI), высокочувствительный тропонин T (hsTnT) и высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP). Кроме того, все последующие визиты будут включать дополнительные лабораторные исследования, которые включают различные маркеры повреждения миокарда, упомянутые выше, включая высокочувствительный тропонин I (hsTnI), высокочувствительный тропонин T (hsTnT) и высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP). Конечные точки первичного профиля крови будут включать средние значения маркеров на исходном уровне и корреляцию между изменениями биохимической иммунизации. Вторичные конечные точки профиля крови будут включать связь с клиническими исходами. Клинические результаты будут включать, помимо прочего, направление на оценку сердечно-сосудистого заболевания в течение 30 дней после иммунизации, а также дальнейший анализ для оценки возможных ковариатов, которые могут наблюдаться при анализе исходных данных.

Исследовательская группа будет проводить все исследования, используя эти образцы только в качестве исследований. Тем не менее, в случае аномального значения, выявленного в исходных лабораторных анализах, лабораторные исследования будут рассмотрены клиническим поставщиком в исследовательской группе, и результаты аномальных лабораторных исследований могут быть переданы пациенту, а также предложенный наилучший курс действий для дальнейшая оценка (например, запись на прием к PCM, неотложная помощь или посещение отделения неотложной помощи). Лаборатории, выполненные в местной MTF, будут внесены в CHCS под названием исследования и номером, зависящим от идентификатора субъекта и номера визита. Эти лабораторные результаты не будут отражены в электронной медицинской карте фактического субъекта под его именем, идентификатором Министерства обороны США или номером социального страхования. Будут предприняты все усилия для защиты конфиденциальности, и никто, кроме исследовательской группы или главного исследователя, не получит результаты теста, за исключениями, указанными выше для аномальных значений. Следует отметить, что интерпретация значения hsTnT в один момент времени может быть затруднена. Диагностическое значение имеет изменение (дельта) hsTroponin с течением времени. Чтобы повысить достоверность любых существенных изменений в тропонине, исследовательская группа может обрабатывать образцы в пакетном режиме, чтобы все тесты из всех 5 посещений образцов отдельного субъекта проводились в одно и то же время (один и тот же анализ, одна и та же машина в один и тот же лабораторный день), чтобы уменьшить введенную вариабельность. различными анализами, различными калибровками, обращением с лабораторным персоналом и т. д. Хотя это повышает чувствительность обнаружения значительных изменений, это также препятствует своевременному выявлению субклинического миоперикардита у субъекта. Однако, учитывая, что тестирование на тропонин не считается частью стандарта лечения после любой вакцинации против оспы, и, учитывая клиническую значимость повышенного уровня hs-тропонина после иммунизации без каких-либо сопутствующих симптомов или изменений на ЭКГ, неизвестно, и учитывая, что FDA не требовало любые дополнительные обсервационные исследования, направленные на выявление повреждения миокарда у вакцинированных JYNNEOSTM, исследователи считают, что риск такого подхода минимален. Субъекты, сообщающие о клинических симптомах и/или имеющие аномальные показатели ЭКГ, будут направлены в клинические бригады DHA-IHD для консультации с кардиологом для дальнейшей оценки и лечения возможного миоперикардита, связанного с осповакциной (стандарт лечения).

Посещение 1/базовые лаборатории Некоторые лабораторные анализы будут проводиться только при посещении 1 и будут обрабатываться в местной лаборатории или референс-лабораториях. Эти базовые лабораторные тесты включают полный анализ крови (CBC) с дифференциальным комплексным метаболическим профилем (CMP), креатининфосфокиназу (CPK) и hsCRP. На площадке в Форт-Брэгге эти тесты будут проводиться WAMC Pathology в соответствии с соглашением об их воздействии. ОАК и дифференциал будут использоваться для определения исходного количества лимфоцитов. Первоначальный гематологический профиль и CMP также будут использоваться, чтобы помочь нам понять состояние здоровья населения перед иммунизацией (т. е. исключить основное заболевание почек, печени или метаболических заболеваний, которые могут изменить некоторые другие биомаркеры). Образцы будут обработаны для быстрой отправки в местную лабораторию лечебного учреждения исследовательского центра (CBC, CMP) и для локального хранения перед пакетной обработкой (hsTnT, CPK и hsCRP), чтобы избежать ошибок из-за деградации перед тестированием. Пакетная обработка позволит проводить тестирование образцов в тандеме с тем же анализом, что позволит проводить более точные оценки изменений биомаркеров. Кроме того, на основании заявления WAMC о воздействии на патологию лаборатории hsTnT необходимо будет координировать, чтобы не повлиять на потребности в клинической помощи для этого теста. Следует отметить, что hsTnI в настоящее время недоступен, так как он совсем недавно был одобрен FDA, и этот тест недоступен ни в одной текущей MTF или в обычных лабораториях, таких как LabCorp. Таким образом, плазма для этой лаборатории первоначально будет храниться в морозильных камерах DHA-IHD (местоположение указано ранее) с планами будущих испытаний, как описано выше, после того, как будут завершены какие-либо официальные согласования и соглашения. Модификация протокола будет представлена ​​и утверждена до того, как в рамках данного клинического исследования будет проведено какое-либо тестирование hsTnI.

Последующие визиты в лаборатории; визиты 2-5 Последующие лабораторные тесты будут проводиться в местной или референс-лаборатории из-за исследовательского характера некоторых из этих биомаркеров. (Для площадки в Форт-Брэгге эти тесты будут проводиться в лаборатории WAMC). Эти тесты включают hsTnT, hsCRP и CPK. Анализы плазмы/сыворотки на КФК и вчСРБ являются рутинными коммерчески доступными тестами с независимой гарантией качества, предоставляемой как производителем, так и проводимой в любой стандартной лаборатории. Высокочувствительные ТнИ и вчТнТ могут быть выполнены в местной МТФ или отправлены в референс-лабораторию в зависимости от текущих возможностей лабораторий в течение 4-5-летнего периода исследования. Образцы будут обработаны для быстрой обработки и локального хранения перед пакетной обработкой (hsTnT, hsCRP и CPK), чтобы избежать ошибок из-за деградации до тестирования. Пакетная обработка позволит проводить тестирование образцов в тандеме с одним и тем же анализом, обеспечивая более точную оценку изменений этих биомаркеров. Следует отметить, что hsTnI в настоящее время недоступен, так как он совсем недавно был одобрен FDA, и этот тест недоступен ни в одной текущей MTF или в обычных лабораториях, таких как LabCorp. Таким образом, сыворотка для этой лаборатории первоначально должна храниться в морозильных камерах DHA-IHD с планами будущих испытаний, как описано выше, после того, как будут завершены какие-либо официальные согласования и соглашения. Модификация протокола будет представлена ​​и утверждена до того, как в рамках данного клинического исследования будет проведено какое-либо тестирование hsTnI.

Электрокардиограмма (ЭКГ) Субъекты будут проходить ЭКГ в 12 отведениях при каждом посещении. Стандартные ЭКГ в 12 отведениях будут выполняться с использованием сертифицированного оборудования в местной клинике. Результаты не будут раскрыты субъекту, поскольку это процедура, связанная с исследованием, а не стандарт лечения. Кардиолог просматривает все тесты ЭКГ, но показания могут не происходить в режиме реального времени и могут быть считаны пакетно позже, через несколько недель или месяцев после получения фактической ЭКГ. Однако, если машинное считывание выявляет значительную аномалию (такую ​​как аритмия, перикардит, острое повреждение миокарда и т. д.), исследовательская группа уведомляет исследователя о необходимости как можно скорее рассмотреть выявленную машиной аномалию. Исследователь исследования может предоставить дополнительные рекомендации, например, обратиться за помощью к руководителю первичной медико-санитарной помощи, в отделение неотложной помощи или в клинику Центра безопасности вакцин Агентства здравоохранения Министерства здравоохранения и иммунизации. Записи ЭКГ со всех доступных посещений могут быть просмотрены за один сеанс, чтобы исправить неточные машинные показания, когда это уместно, и подтвердить изменения по сравнению с исходным уровнем, как можно было бы ожидать при миоперикардите, вызванном осповакциной. ЭКГ, показывающие изменения, соответствующие перикардиту и/или миокардиту, могут быть подвергнуты повторному слепому анализу у другого кардиолога. Кардиологи, интерпретирующие ЭКГ, не будут осведомлены о распределении по группам пациентов, нуждающихся в сопутствующих вакцинах.

Опросы по симптомам Всем испытуемым будет предоставлена ​​электронная ссылка на опрос через RedCap или другой электронный метод, который нужно заполнить между визитами, чтобы лучше отслеживать симптомы миоперикардита. (см. "другие документы" для выборки опроса). Этот опрос будет распространяться по электронной почте или текстовым сообщением в зависимости от предпочтений темы. Этот инструмент дневника/опроса будет отслеживать любые симптомы, которые могут возникнуть во время участия субъекта. В этом обзоре симптомов будет задан вопрос о том, испытывает ли субъект головные боли, боли в груди, спине, плечах или животе или дискомфорт, усталость, одышку и т. д. Кроме того, в дневнике/опросе могут быть заданы вопросы о других системных симптомах, таких как сыпь, лихорадка, озноб и местные нежелательные явления, такие как лимфаденопатия и обширные местные реакции. Субъекты будут использовать шкалу оценки боли обороны и ветеранов (DVPRS), чтобы оценить уровень своей боли по шкале от 1 до 10. Ссылки на опросы будут рассылаться в разное время между посещениями клиники. В частности, опросы будут отправлены один раз между посещением 1 и посещением 2 (примерно на 5-6 день), дважды между посещением 2 и посещением 3 (примерно на 17-18 день и еще раз примерно на 24-25 день), один раз между посещением 3 и визит 4 (примерно на 36-37 день) и два раза между визитом 4 и визитом 5 (примерно на 49-50 день и снова на 56-57 день). Тестирование вчТнТ/вчТнИ из хранящихся образцов согласно протоколу WAMC № 375283. В этом исследовании также планируется провести тестирование вчТнТ на плазме из ранее полученных образцов из одного из родственных исследований исследовательской группы. В частности, Протокол № 375283, «Пилотное исследование: вакцинация против оспы/гриппа и повреждение/воспаление миокарда». Этот протокол и соответствующий документ об информированном согласии разрешали хранение образцов для будущих исследований вакцины, и специально указанные субъекты не получали никакого уведомления о будущем использовании хранящихся образцов. Учитывая, что неизвестно, как процесс иммунизации может повлиять на результаты hsTnT, контрольная популяция с другой вакциной, отличной от вакцины против оспы, была бы важным параметром, помогающим предоставить дополнительный контекст выводам исследователей этого проспективного исследования. С этой целью исследователи планируют провести тестирование вчТнТ и, возможно, вчТнИ (когда они станут доступны и будут заключены все соглашения) на 282 образцах (141 догриппозная иммунизация и 141 постгриппозная иммунизация), полученных по этому предыдущему протоколу, который остается открытым. в ВАМЦ. Последний раз этот протокол пересматривался с внесением изменений и был утвержден 25 сентября 2019 г. Аликвоты образцов хранятся в морозильных камерах DHA-IHD -80ºC. Образцы будут идентифицированы и разморожены только после согласования с лабораторией для тестирования вчТнТ в то время, которое определено как не влияющее на клиническую помощь WAMC. Тестирование вчТНИ может быть завершено только после внесения изменений в этот протокол и заключения всех соответствующих соглашений.

Магнитно-резонансная томография сердца (МРТ) Как обсуждалось выше, клиническое значение субклинического миоперикардита неизвестно. Тем не менее, можно интуитивно предположить, что повышенный постиммунизационный hsTroponin выше известного нормального исходного уровня hsTroponin до иммунизации может указывать на повреждение миокарда. Для дальнейшей оценки того, связан ли субклинический миоперикардит с воспалением/повреждением миокарда, исследователи планируют оценить небольшую выборку субъектов (не более 20), у которых наблюдается бессимптомное повышение hs-тропонина, и определить, коррелируют ли эти повышения тропонина с фактическим повреждением миокарда, определяемым поздним введением гадолиния. улучшение CMR. Текущие данные свидетельствуют о том, что МРТ в настоящее время является золотым стандартом неинвазивной диагностики миоперикардита. Чрезвычайно ценным было бы определение того, коррелируют ли субклинические повышения тропонина с воспалением/повреждением миокарда в CMR. CMR не всегда доступен в WAMC, и все текущие CMR для пациентов Форт-Брэгга отправляются в Duke. Исследователи ведут первоначальные переговоры с Duke Cardiology о сотрудничестве в этой части исследования. Соглашения и координация будут достигнуты по мере развития исследования, и до проведения этой части исследования будет представлена ​​модификация протокола. Эта часть исследования в настоящее время запланирована только для основного центра (WAMC) и максимум 20 субъектов с бессимптомный hsTroponin будет оцениваться с помощью CMR.

Последующие визиты С субъектами свяжутся по телефону, текстовым сообщениям или электронной почте, чтобы напомнить о предстоящих посещениях. Кроме того, субъекты получат электронное письмо или текстовое сообщение со ссылкой на краткий обзор состояния здоровья с целью выявления любых признаков или симптомов миоперикардита (таких как одышка, боль в груди, плече, спине или животе и т. д.), как описано ранее. Субъектам напомнят о необходимости связаться со своим врачом, если у них возникнут следующие признаки и/или симптомы: боль, давление или дискомфорт в груди, спине, плече или верхней части живота; Учащенный или ненормальный сердечный ритм; Одышка в покое или при физической нагрузке; Задержка жидкости с отеком ног, лодыжек и ступней участников; Усталость; Головная боль, ломота в теле, боль в суставах, боль в горле или диарея.

В маловероятном случае, если субъект будет госпитализирован по какой-либо причине во время исследования, и исследовательская группа будет поставлена ​​в известность, один из членов исследовательской группы попытается посетить пациента в больнице, чтобы определить причину госпитализации (и любые необходимо сообщить о госпитализации как о нежелательном явлении в IRB/HRPO), а также оценить возможное нежелательное явление, связанное с вакциной. Если пребывание в стационаре произойдет во время окна посещения, субъекта спросят, желает ли он или она остаться в исследовании, и если да, то будет проведено соответствующее посещение, включающее сопутствующую флеботомию в больничной палате субъекта или в другом подходящем и уединенном месте. .