Evaluación de la miocarditis después de la inmunización contra la viruela deficiente en replicación (PAMARDSI)

Recibir la nueva vacuna contra la viruela JYNNEOS® es un requisito para participar en el estudio. Antes de la inscripción, los participantes potenciales completarán un cuestionario de detección de inmunización de adultos de rutina (estándar de atención) y el equipo del estudio los revisará para determinar su elegibilidad antes de la inscripción.

Los cuestionarios de entrada y la copia de los registros del centro de tratamiento médico (MTF) y/o la documentación del Sistema de seguimiento de inmunización proporcionarán antecedentes demográficos y médicos anteriores con atención específica al historial de inmunización anterior, historial médico anterior de atopia conocida, enfermedad por VIH, enfermedad de la arteria coronaria o infarto de miocardio, diabetes, enfermedad de la arteria carótida, accidente cerebrovascular u otros factores de riesgo de enfermedades cardíacas como hiperlipidemia, tabaquismo, hipertensión, obesidad, etc. Se documentarán todos los medicamentos que se toman antes de la inscripción y durante todo el estudio. El diario/encuesta de síntomas servirá como vehículo para identificar cambios en los síntomas y medicamentos durante la participación en el estudio. Los sujetos utilizarán la escala de calificación de Defensa y Veteranos para calificar su dolor. El cuestionario de entrada de viruela, el diario de síntomas y el registro de medicación están relacionados con el estudio. Se completará un cuestionario de inmunización de detección de rutina y el formulario de detección no debe tener ninguna contraindicación identificada para la vacuna JYNNEOS® para considerar la inscripción (estándar de atención). Las pruebas de laboratorio y los ECG no son el estándar de atención para recibir la vacuna contra la viruela, pero están relacionados con el estudio. Los participantes que desarrollen síntomas cardíacos de nueva aparición u otros síntomas que sugieran una posible afectación cardíaca que podría cumplir con la definición de caso de los CDC/DoD de miopericarditis sospechosa, probable o confirmada, serán derivados al equipo clínico de la Agencia de Salud de Defensa-División de Atención Médica de Inmunización (DHA-IHD). así como a cardiología y/o al departamento de emergencias para una evaluación adicional. Los ECG adicionales, los biomarcadores cardíacos y las imágenes cardíacas para dichos participantes serían el estándar de atención.

Asignación de números de identificación de sujetos:

Con el consentimiento, al sujeto se le asignará aleatoriamente un número de identificación de sujeto. Los sujetos que requieran vacunas concomitantes junto con JYNNEOS® se asignarán al azar a uno de dos grupos (asignación 1:1) y esa aleatorización simple generada por computadora se ocultará al personal de investigación. El vínculo entre los números de identificación de los sujetos y sus nombres y fechas de consentimiento se mantendrá en la oficina de investigación de DHA-IHD en un archivador cerrado dentro de oficinas cerradas y/o en archivos electrónicos seguros y protegidos con contraseña, a los que solo puede acceder el estudio de investigación. equipo. El documento de vinculación se destruirá después de completar el análisis de datos final y el reconocimiento/aprobación del cierre del estudio por parte del IRB.

Ubicación y personal para los procedimientos del estudio:

Los procedimientos del estudio se realizarán en los sitios de la División de Atención Médica de Inmunización de la Agencia de Salud de Defensa o dentro de su AOR por el equipo de estudio DHA-IHD. (p. ej., el equipo de estudio de Fort Bragg puede viajar a Camp Lejeune para inscribir sujetos una vez aprobados por los comandantes/líderes de Camp Lejeune). Todas las evaluaciones del estudio serán realizadas por miembros del equipo de investigación que están específicamente designados para realizar dichas actividades de acuerdo con las prácticas del sitio, las leyes locales y según lo designado en los documentos de estudio correspondientes. El Investigador Principal, en colaboración con los Investigadores Asociados y el estadístico, será responsable de la interpretación de la información estadística.

Datos demográficos y médicos:

El personal del estudio de investigación recopilará datos demográficos iniciales (que incluyen edad, sexo, origen étnico, raza, etc.), historial médico anterior, altura, peso y signos vitales (como frecuencia cardíaca, presión arterial, temperatura, oximetría de pulso y frecuencia respiratoria). Los datos demográficos se recopilarán a través de un cuestionario solo el día de la inscripción. Los signos vitales y cualquier actualización en el historial médico se recopilarán el día de la inscripción y las visitas de seguimiento, así como con encuestas semanales por correo electrónico o mensaje de texto (utilizando RedCap u otros sistemas electrónicos de administración de datos, según estén disponibles). Se les pedirá a los sujetos que proporcionen al equipo del estudio información sobre cualquier medicamento que se esté utilizando en el momento de la inscripción y durante la duración de su participación en el estudio de investigación. Se preguntará a los sujetos sobre antecedentes de factores de riesgo cardíaco y enfermedades cardíacas y atópicas, y se les dará permiso para revisar sus registros médicos, buscando específicamente antecedentes de inmunización, antecedentes médicos de enfermedades cardíacas y atópicas, factores de riesgo cardíaco (como hipertensión , tabaquismo, hiperlipidemia, obesidad, etc.), historial de alergias/atópicos, pruebas previas de VIH y otra información médica relevante. El estado del VIH se cuestiona específicamente debido al hecho de que los estudios previos a la autorización identificaron un mayor riesgo de eventos cardíacos en personas con VIH en comparación con la población general. Es importante evaluar más a fondo la relación entre el estado serológico respecto al VIH y el riesgo de miopericarditis para identificar los posibles riesgos en esta población. Los registros médicos electrónicos (como AHLTA, MHS Genesis, CHCS, MEDPROS, ASIMS, MRRS, etc.) pueden ser consultados por el equipo de investigación que puede extraer datos específicos del sujeto a los CRF/eCRF.

Cuestionario de alergias AQUA:

Según el trabajo anterior del equipo de investigación (no publicado), la atopia se ha asociado con un posible aumento del riesgo de miopericarditis inducida por vaccinia. Además, en un estudio previo a la autorización de pacientes JYNNEOSTM con dermatitis atópica, el fabricante informó elevaciones de troponina en el 14,6 % de los sujetos, lo que es significativamente más elevado que en los pacientes no atópicos. Dado esto, la detección de atopia proporcionaría información adicional sobre si este hallazgo es cierto. Con este fin, el equipo del estudio administrará un instrumento validado (AQUA: Allergy Questionnaire for Athletes) que tiene la capacidad de predecir la atopia con un grado bastante alto de sensibilidad (58,3%) y especificidad (97,1%). [14] Este cuestionario es preferible a cualquier prueba de laboratorio adicional como IgE total y/o específica y nos permitirá evitar flebotomías adicionales. El propietario del cuestionario AQUA ha proporcionado permiso por escrito para utilizar este instrumento para el estudio. El cuestionario se administrará en la visita inicial. Además, el historial médico obtenido el día de la inscripción preguntará sobre un historial de hipersensibilidad a himenópteros y alergias a medicamentos. Dichos datos se anotarán en el CRF/eCRF. Consulte "otros documentos" para obtener una copia del cuestionario AQUA.

Recogida de sangre:

Los sujetos se someterán a una flebotomía en cada una de las 5 visitas durante un período diurno de 9 semanas (65): una vez antes de la vacunación (en la visita 1) y en los días posteriores a la vacunación 8-14 (visita 2), 28-34 (visita 3) , 39-45 (visita 4) y 59-65 (visita 5). Todos los especímenes se etiquetarán con el número de identificación del estudio del sujeto (sin identificadores personales), tipo de espécimen, fecha y hora de recolección y número de visita. Las muestras de suero/plasma se procesarán adecuadamente y se enviarán al laboratorio para su análisis. Actualmente, en el sitio de Fort Bragg, las pruebas de muestras se realizarán en el laboratorio de patología de WAMC. El procesamiento por lotes de muestras para hsTnT puede coordinarse con patología para no interferir con las demandas de atención clínica en curso. Cada tubo almacenado se rastreará con una base de datos vinculada al número de identificación del sujeto que incluye el tipo de muestra y la ubicación en el congelador. Todos los especímenes serán manipulados y eliminados de acuerdo con las regulaciones federales.

Este estudio utilizará perfiles sanguíneos clínicos estándar para determinar la química clínica y los marcadores sanguíneos asociados con la vacunación contra la viruela y la miopericarditis. Se obtendrán hasta ~140 ml (10 cucharadas) de sangre completa de todos los sujetos mediante flebotomía en el siguiente programa: ~28 ml (2 cucharadas) inmediatamente antes de la vacunación (visita 1), ~28 ml (2 cucharadas) entre días 8-14 (visita 2), ~28 ml (2 cucharadas) 28-34 días después de la vacunación n.º 1 de la serie pero antes de la vacunación n.º 2 de la serie (visita 3), ~28 ml (2 cucharadas) nuevamente el día 39 -45 (visita 4) y una extracción final de ~28 ml (2 cucharadas) en el día 59-65 (visita 5).

Los siguientes estudios de laboratorio se realizarán en la visita inicial una vez que se inscriba y antes de la vacunación para incluir marcadores hematológicos estándar (CBC con diferencial) y de química clínica (perfil metabólico completo y creatinina fosfoquinasa) para garantizar sujetos sanos de referencia, así como varios marcadores de lesión miocárdica. para incluir troponina I de alta sensibilidad (hsTnI), troponina T de alta sensibilidad (hsTnT) y proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP). Además, todas las visitas de seguimiento incluirán estudios de laboratorio adicionales que incluyen los diversos marcadores de lesión miocárdica mencionados anteriormente para incluir troponina I de alta sensibilidad (hsTnI), troponina T de alta sensibilidad (hsTnT) y proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP). Los criterios de valoración primarios del perfil sanguíneo incluirán los valores medios de los marcadores al inicio y la correlación entre los cambios en la inmunización bioquímica. Los criterios de valoración secundarios del perfil sanguíneo incluirán la asociación con los resultados clínicos. Los resultados clínicos incluirán, entre otros, derivación para evaluación de enfermedad cardiovascular dentro de los 30 días posteriores a la inmunización, así como análisis adicionales para evaluar las posibles covariables que pueden observarse en el análisis de datos inicial.

El equipo de investigación llevará a cabo todos los estudios utilizando estos especímenes solo como investigación. Sin embargo, en el caso de que se identifique un valor anormal en los laboratorios de referencia, un proveedor clínico del equipo de investigación revisará los laboratorios y los resultados de los laboratorios anormales se pueden transmitir al paciente, así como el mejor curso de acción sugerido para evaluación adicional (como programar una cita con el PCM, atención de urgencia o visita al departamento de emergencias). Los laboratorios realizados en el MTF local se ingresarán en CHCS con un nombre de investigación y un número específico para la identificación del sujeto y el número de visita. Estos resultados de laboratorio no se reflejarán en el registro de salud electrónico del sujeto real bajo su nombre, identificación del Departamento de Defensa o número de Seguro Social. Se hará todo lo posible para proteger la confidencialidad y nadie más que el equipo de investigación o el Investigador Principal recibirán los resultados de la prueba, con las excepciones mencionadas anteriormente para valores anormales. Cabe señalar que la interpretación de un valor de hsTnT en un solo punto en el tiempo puede ser difícil. La importancia diagnóstica es el cambio (delta) de la troponina hs a lo largo del tiempo. Para aumentar la validez de cualquier cambio significativo en la troponina, el equipo de investigación puede procesar por lotes las muestras para que todas las pruebas de las 5 visitas de las muestras de un sujeto individual se realicen al mismo tiempo (mismo ensayo, misma máquina en el mismo día de laboratorio) para disminuir la variabilidad introducida. por diferentes ensayos, diferentes calibraciones, manejo de personal de laboratorio, etc. Aunque hacerlo aumenta la sensibilidad para detectar cambios significativos, también impide la identificación oportuna de miopericarditis subclínica en un sujeto. Sin embargo, dado que las pruebas de troponina no se consideran parte del estándar de atención después de cualquier vacunación contra la viruela y dada la importancia clínica de un nivel elevado de hsTroponina después de la vacunación sin ningún síntoma acompañante o cambios en el ECG no se conoce, y dado que la FDA no requirió cualquier estudio de observación adicional que busque lesiones miocárdicas en los vacunados con JYNNEOSTM, los investigadores consideran que el riesgo de dicho enfoque es mínimo. Los sujetos que informan síntomas clínicos y/o que tienen lecturas de ECG anormales se derivarían a los equipos clínicos de DHA-IHD en consulta con cardiología para una evaluación adicional y manejo de una posible miopericarditis asociada a vaccinia (estándar de atención).

Visita 1/laboratorios de referencia Ciertas pruebas de laboratorio se realizarán solo en la visita 1 y se procesarán en el laboratorio local o en los laboratorios de referencia. Estas pruebas de laboratorio de referencia incluyen un conteo sanguíneo completo (CBC) con diferencial, perfil metabólico integral (CMP), creatinina fosfoquinasa (CPK) y hsCRP. En el sitio de Fort Bragg, WAMC Pathology realizará estas pruebas a través del acuerdo sobre su declaración de impacto. El CBC y el diferencial se utilizarán para definir el recuento de linfocitos de referencia. El perfil hematológico inicial y el CMP también se utilizarán para ayudarnos a comprender la preinmunización de la salud de la población (es decir, descartar enfermedades renales, hepáticas o metabólicas subyacentes que podrían alterar algunos de los otros biomarcadores). Las muestras se manejarán para su envío rápido al laboratorio del centro de tratamiento médico local del sitio de estudio (CBC, CMP) y para el almacenamiento local antes del procesamiento por lotes (hsTnT, CPK y hsCRP) para evitar errores debido a la degradación antes de la prueba. El procesamiento por lotes permitirá que las pruebas de muestras se realicen en conjunto con el mismo ensayo, lo que permite evaluaciones más sensibles en los cambios de biomarcadores. Además, según la declaración de impacto patológico de WAMC, los laboratorios de hsTnT deberán coordinarse para no afectar las demandas de atención clínica para esta prueba. Es de destacar que hsTnI no está disponible en este momento, ya que recientemente fue aprobado por la FDA y esta prueba no está disponible en ningún MTF actual o laboratorios de envío comunes como LabCorp. Por lo tanto, el plasma para este laboratorio se almacenará inicialmente en congeladores DHA-IHD (ubicación previamente identificada) con planes para pruebas futuras como se describe anteriormente después de que se hayan completado los acuerdos y la coordinación formal. Se enviará y aprobará una modificación del protocolo antes de realizar cualquier prueba de hsTnI como parte de este estudio clínico.

Laboratorios de visitas de seguimiento; visitas 2-5 Las pruebas de laboratorio de seguimiento se realizarán en el laboratorio local o de referencia debido a la naturaleza de investigación de algunos de estos biomarcadores. (Para el sitio de Fort Bragg, estas pruebas se realizarán en el laboratorio de WAMC). Estas pruebas incluyen hsTnT, hsCRP y CPK. Los ensayos de plasma/suero para CPK y hsCRP son pruebas de rutina disponibles comercialmente, con garantía de calidad independiente proporcionada tanto por el fabricante como realizadas dentro de cualquier laboratorio estándar. La TnI y hsTnT de alta sensibilidad pueden realizarse en el MTF local o enviarse a un laboratorio de referencia según las capacidades actuales de los laboratorios durante el período de estudio de 4 a 5 años. Las muestras se manejarán para un procesamiento rápido y almacenamiento local antes del procesamiento por lotes (hsTnT, hsCRP y CPK) para evitar errores debido a la degradación antes de la prueba. El procesamiento por lotes permitirá que las pruebas de muestras se realicen en conjunto con el mismo ensayo, lo que permite evaluaciones más sensibles en los cambios de estos biomarcadores. Es de destacar que hsTnI no está disponible en este momento, ya que recientemente fue aprobado por la FDA y esta prueba no está disponible en ningún MTF actual o laboratorios de envío comunes como LabCorp. Por lo tanto, el suero para este laboratorio se almacenará inicialmente en congeladores DHA-IHD con planes para pruebas futuras como se describe anteriormente después de que se hayan completado los acuerdos y la coordinación formal. Se enviará y aprobará una modificación del protocolo antes de realizar cualquier prueba de hsTnI como parte de este estudio clínico.

Electrocardiograma (ECG) Los sujetos se someterán a un ECG de 12 derivaciones en cada visita. Los ECG estándar de 12 derivaciones se realizarán utilizando equipos certificados en clínicas locales. Los resultados no se divulgarán al sujeto, ya que se trata de un procedimiento relacionado con el estudio y no de un tratamiento estándar. Un cardiólogo revisará todas las pruebas de ECG, pero es posible que las lecturas no se produzcan en tiempo real y que se lean por lotes en una fecha posterior, que podría ser semanas o meses después de que se obtuvo el ECG real. Sin embargo, si una lectura automática identifica una anomalía significativa (como arritmia, pericarditis, lesión miocárdica aguda, etc.), el equipo del estudio notificará a un investigador del estudio para que revise la anomalía identificada por la máquina lo antes posible. El investigador del estudio puede proporcionar más recomendaciones, como buscar atención del administrador de atención primaria, la sala de emergencias o la clínica del centro de seguridad de vacunas de la Agencia de Salud de Defensa-División de Atención Médica de Inmunización. Los trazados de ECG de todas las visitas disponibles pueden revisarse en una sola sesión para rectificar lecturas automáticas inexactas cuando corresponda, y para validar los cambios desde el inicio como cabría esperar con la miopericarditis inducida por vaccinia. Los ECG que muestren cambios compatibles con pericarditis y/o miocarditis pueden someterse a una segunda revisión ciega por parte de un cardiólogo diferente. Los cardiólogos que interpreten los ECG estarán cegados a la asignación de grupos para aquellos sujetos que requieran vacunas concomitantes.

Encuestas de síntomas Todos los sujetos recibirán un enlace electrónico a una encuesta a través de RedCap u otro método electrónico para completar entre visitas para una mejor vigilancia de los síntomas de miopericarditis. (ver "otros documentos" para una muestra de la encuesta). Esta encuesta se distribuirá por correo electrónico o mensaje de texto a la preferencia de los sujetos. Esta herramienta de diario/encuesta hará un seguimiento de cualquier síntoma que pueda ocurrir durante la duración de la participación del sujeto. Esta encuesta de síntomas preguntará si el sujeto experimenta dolores de cabeza, dolores o molestias en el pecho, la espalda, los hombros o el abdomen, fatiga, dificultad para respirar, etc. Además, el diario/encuesta puede preguntar acerca de otros síntomas sistémicos como erupciones cutáneas, fiebre, escalofríos y eventos adversos locales como linfadenopatía y grandes reacciones locales. Los sujetos utilizarán la Escala de calificación del dolor de defensa y veteranos (DVPRS) para calificar el nivel de su dolor en una escala del 1 al 10. Los enlaces a las encuestas se enviarán en varios momentos entre las visitas clínicas. Específicamente, las encuestas se enviarán una vez entre la visita 1 y la visita 2 (aproximadamente en el día 5-6), dos veces entre la visita 2 y la visita 3 (aproximadamente en el día 17-18 y nuevamente aproximadamente el día 24-25), una vez entre la visita 3 y visita 4 (aproximadamente en el día 36-37), y dos veces entre la visita 4 y la visita 5 (aproximadamente en el día 49-50 y nuevamente en el día 56-57). Pruebas de hsTnT/hsTnI de especímenes almacenados del protocolo WAMC #375283. Este estudio también planea realizar pruebas de hsTnT en plasma de muestras obtenidas previamente de uno de los estudios hermanos del equipo de investigación. Específicamente, el Protocolo n.º 375283, "Estudio piloto: Vacunación contra la viruela/la influenza y lesión/inflamación del miopericardio". Este protocolo y su respectivo documento de consentimiento informado permitieron el almacenamiento de muestras para futuras investigaciones de vacunas y se indicó específicamente que los sujetos no recibirían ningún aviso sobre el uso futuro de las muestras almacenadas. Dado que se desconoce cómo el proceso de inmunización puede afectar los resultados de hsTnT, una población de control con una vacuna diferente a la vacuna contra la viruela sería un parámetro importante para ayudar a proporcionar contexto adicional a los hallazgos de los investigadores de este estudio prospectivo. Con ese fin, los investigadores planean realizar pruebas de hsTnT y posiblemente hsTnI (cuando estén fácilmente disponibles y todos los acuerdos estén vigentes) en 282 muestras (141 inmunización previa a la influenza y 141 inmunización posterior a la influenza) obtenidas de este protocolo anterior que ha permanecido abierto. en WAMC. Este protocolo se revisó por última vez mediante una modificación y se aprobó el 25 de septiembre de 2019. Las alícuotas de las muestras se mantienen en congeladores DHA-IHD -80ºC. Las muestras se identificarían y descongelarían solo después de la coordinación con el laboratorio para la prueba de hsTnT en un momento que se determine que no afectará la atención clínica de WAMC. Las pruebas de hsTnI solo se completarán después de una modificación a este protocolo y después de que se hayan establecido todos los acuerdos apropiados.

Resonancia magnética cardíaca (RMC) Como se mencionó anteriormente, se desconoce la importancia clínica de la miopericarditis subclínica. Sin embargo, uno podría sospechar intuitivamente que una hsTroponina posinmunización elevada por encima de una hsTroponina inicial normal conocida antes de la inmunización podría indicar una lesión miocárdica. Para evaluar más a fondo si la miopericarditis subclínica está asociada con inflamación/lesión miocárdica, los investigadores planean evaluar una pequeña muestra de sujetos (no más de 20) que tienen elevaciones asintomáticas de hsTroponina y determinar si estas elevaciones de troponina se correlacionan con una lesión miocárdica real según lo determinado por gadolinio tardío. mejora en CMR. Los datos actuales sugieren que la CMR es ahora el estándar de oro no invasivo para ayudar a determinar un diagnóstico de miopericarditis. Sería extremadamente valioso identificar si las elevaciones subclínicas de troponina se correlacionan con la inflamación/lesión del miocardio en la CMR. CMR no está fácilmente disponible en WAMC y todos los CMR actuales para pacientes de Fort Bragg se envían a Duke. Los investigadores están en conversaciones iniciales con Duke Cardiology para colaborar en esta parte del estudio. Se buscarán acuerdos y coordinación para ello a medida que el estudio madure y se presentará una modificación del protocolo antes de realizar esta parte del estudio. Actualmente, esta parte del estudio está planificada solo para el sitio central (WAMC) y un máximo de 20 sujetos con La troponina hs asintomática se evaluará con CMR.

Visitas de seguimiento Se contactará a los sujetos por teléfono, mensaje de texto o correo electrónico para recordarles las próximas visitas. Además, los sujetos recibirán un correo electrónico o mensaje de texto con un enlace a una breve encuesta de salud para detectar cualquier signo o síntoma de miopericarditis (como dificultad para respirar, dolor en el pecho, el hombro, la espalda o el abdomen, etc.) como se describió anteriormente. Se recordará a los sujetos que se comuniquen con su proveedor médico si experimentan los siguientes signos y/o síntomas: dolor, presión o malestar en el pecho, la espalda, los hombros o la parte superior del abdomen; Ritmo cardíaco rápido o anormal; Dificultad para respirar, en reposo o durante la actividad física; Retención de líquidos con hinchazón de piernas, tobillos y pies de los participantes; Fatiga; Dolor de cabeza, dolores corporales, dolor en las articulaciones, dolor de garganta o diarrea.

En el improbable caso de que un sujeto sea hospitalizado por cualquier motivo durante el estudio y se informe al equipo del estudio, uno de los miembros del equipo de investigación intentará visitar al paciente en el hospital para determinar la causa de la hospitalización (y cualquier necesidad de informar la hospitalización como un evento adverso al IRB/HRPO), así como evaluar un posible evento adverso asociado a la vacuna. Si la estadía del paciente hospitalizado ocurre durante una ventana de visita, se le preguntará al sujeto si desea permanecer en el estudio y, de ser así, se realizará la visita respectiva para incluir la flebotomía asociada en la habitación del hospital del sujeto u otro lugar apropiado y privado. .