Avaliação de miocardite após imunização contra varíola com deficiência de replicação (PAMARDSI)

O recebimento da nova vacina contra varíola JYNNEOS® é um requisito para a participação no estudo. Antes da inscrição, os participantes em potencial preencherão um questionário de triagem de imunização adulta de rotina (padrão de atendimento) e serão analisados ​​pela equipe do estudo quanto à elegibilidade antes da inscrição.

Os questionários de entrada e a cópia dos registros do centro de tratamento médico (MTF) e/ou a documentação do Sistema de Rastreamento de Imunização fornecerão histórico demográfico e médico anterior com atenção específica ao histórico de imunizações anteriores, histórico médico de atopia conhecida, doença de HIV, doença arterial coronariana ou infarto do miocárdio, diabetes, doença da artéria carótida, acidente vascular cerebral ou outros fatores de risco para doenças cardíacas, como hiperlipidemia, tabagismo, hipertensão, obesidade, etc. Todos os medicamentos sendo tomados antes da inscrição e ao longo do estudo serão documentados. O diário/pesquisa de sintomas servirá como veículo para identificar alterações de sintomas e medicamentos durante a participação no estudo. Os sujeitos usarão a escala de classificação de Defesa e Veteranos para avaliar sua dor. O questionário de entrada de varíola, diário de sintomas e registro de medicação são relacionados ao estudo. Um questionário de imunização de triagem de rotina será preenchido e o formulário de triagem não deve ter nenhuma contra-indicação identificada para a vacina JYNNEOS® para consideração de inscrição (padrão de atendimento). Testes laboratoriais e ECGs não são o padrão de cuidado para receber a vacinação contra a varíola, mas estão relacionados ao estudo. Os participantes que desenvolverem novos sintomas cardíacos ou outros sintomas sugestivos de possível envolvimento cardíaco que possam atender à definição de caso do CDC/DoD de miopericardite suspeita, provável ou confirmada, serão encaminhados para a equipe clínica da Defense Health Agency-Immunization Healthcare Division (DHA-IHD). bem como a cardiologia e/ou o pronto-socorro para avaliação posterior. Outros ECGs, biomarcadores cardíacos e imagens cardíacas para esses participantes seriam o padrão de atendimento.

Atribuição de números de identificação de assunto:

Após o consentimento, o sujeito receberá aleatoriamente um número de ID do sujeito. Indivíduos que requerem vacinas concomitantes junto com JYNNEOS® serão designados aleatoriamente para um dos dois grupos (alocação 1:1) e essa randomização simples gerada por computador será ocultada para a equipe de pesquisa. O link entre os números de identificação do sujeito e seus nomes e datas de consentimento será mantido no escritório de pesquisa do DHA-IHD em um arquivo trancado dentro de escritórios trancados e/ou em arquivos eletrônicos protegidos por senha, acessíveis apenas para o estudo de pesquisa equipe. O documento de vinculação será destruído após a conclusão da análise final dos dados e o reconhecimento/aprovação do IRB para o encerramento do estudo.

Local e Pessoal para Procedimentos de Estudo:

Os procedimentos do estudo serão realizados nos locais da Defense Health Agency-Immunization Healthcare Division ou dentro de seu AOR pela equipe de estudo DHA-IHD. (por exemplo, a equipe de estudo de Fort Bragg pode viajar para Camp Lejeune para inscrever indivíduos, uma vez aprovados pelos comandantes/lideranças de Camp Lejeune). Todas as avaliações do estudo serão realizadas por membros da equipe de investigação especificamente designados para realizar tais atividades de acordo com as práticas do local, leis locais e conforme designado nos documentos de estudo apropriados. O Investigador Principal, em colaboração com os Investigadores Associados e o estatístico, será responsável pela interpretação da informação estatística.

Dados demográficos e médicos:

A equipe do estudo de pesquisa coletará dados demográficos iniciais (incluindo idade, sexo, etnia, raça, etc.), histórico médico, altura, peso e sinais vitais (como frequência cardíaca, pressão arterial, temperatura, oximetria de pulso e frequência respiratória). Os dados demográficos serão coletados por meio de questionário apenas no dia da inscrição. Os sinais vitais e quaisquer atualizações no histórico médico serão coletados no dia da inscrição e nas visitas de acompanhamento, bem como por e-mail semanal ou pesquisas de texto (utilizando o RedCap ou outros sistemas eletrônicos de gerenciamento de dados, conforme disponível). Os indivíduos serão solicitados a fornecer à equipe do estudo informações sobre quaisquer medicamentos em uso no momento da inscrição e durante toda a duração de sua participação no estudo de pesquisa. Os indivíduos serão questionados sobre o histórico de fatores de risco cardíaco e doença cardíaca e atópica e serão autorizados a revisar seus registros médicos, procurando especificamente histórico de imunização anterior, histórico médico de doença cardíaca e atópica, fatores de risco cardíaco (como hipertensão , tabagismo, hiperlipidemia, obesidade, etc.), histórico de alergia/atópica, teste de HIV anterior e outras informações médicas relevantes. O status de HIV é questionado especificamente devido ao fato de que os estudos pré-licenciamento identificaram um risco maior de eventos cardíacos em indivíduos HIV positivos em comparação com a população em geral. A avaliação adicional de uma ligação entre o status de HIV e o risco de miopericardite é importante para identificar possíveis riscos nessa população. Os registros médicos eletrônicos (como AHLTA, MHS Genesis, CHCS, MEDPROS, ASIMS, MRRS, etc.) podem ser consultados pela equipe de pesquisa que pode extrair dados específicos do assunto para os CRFs/eCRFs.

Questionário de Alergia AQUA:

Com base no trabalho anterior da equipe de pesquisa (não publicado), a atopia foi associada a um possível aumento do risco de miopericardite induzida por vaccinia. Além disso, em um estudo pré-licenciamento de pacientes JYNNEOSTM com dermatite atópica, o fabricante relatou elevações de troponina em 14,6% dos indivíduos, o que é significativamente elevado em relação aos pacientes não atópicos. Diante disso, a triagem para atopia forneceria informações adicionais sobre se esse achado é verdadeiro. Para tal, a equipa de estudo administrará um instrumento validado (AQUA: Allergy Questionnaire for Athletes) que tem a capacidade de prever a atopia com um grau bastante elevado de sensibilidade (58,3%) e especificidade (97,1%). [14] Este questionário é preferível a qualquer teste laboratorial adicional, como IgE total e/ou específica, e nos permitirá evitar flebotomias adicionais. O proprietário do questionário AQUA forneceu permissão por escrito para usar este instrumento para o estudo. O questionário será aplicado na visita inicial. Além disso, o histórico médico obtido no dia da inscrição perguntará sobre um histórico de hipersensibilidade a himenópteros e alergias a medicamentos. Tais dados serão anotados nos CRF/eCRFs. Consulte "outros documentos" para obter uma cópia do questionário AQUA.

Coleta de sangue:

Os indivíduos serão submetidos a flebotomia em cada uma das 5 visitas ao longo de 9 semanas (período de 65 dias: uma vez antes da vacinação (na visita 1) e nos dias pós-vacinação 8-14 (visita 2), 28-34 (visita 3) , 39-45 (visita 4) e 59-65 (visita 5). Todas as amostras serão rotuladas com o número de identificação do estudo do sujeito (sem identificadores pessoais), tipo de amostra, data e hora da coleta e número da consulta. As amostras de soro/plasma serão processadas adequadamente e enviadas ao laboratório para testes. Atualmente, no site de Fort Bragg, o teste de amostra será realizado no laboratório de patologia WAMC. O processamento em lote de amostras para hsTnT pode ser coordenado com a patologia para não interferir nas demandas de cuidados clínicos em andamento. Cada tubo armazenado será rastreado com um banco de dados vinculado ao número de identificação do sujeito que inclui o tipo de amostra e a localização no freezer. Todas as amostras serão manuseadas e descartadas de acordo com os regulamentos federais.

Este estudo usará perfis sanguíneos clínicos padrão para determinar a química clínica e os marcadores sanguíneos associados à vacinação contra varíola e miopericardite. Até ~140 mL (10 colheres de sopa) de sangue total serão obtidos de todos os indivíduos por meio de flebotomia no seguinte cronograma: ~28 mL (2 colheres de sopa) imediatamente antes da vacinação (visita 1), ~28 mL (2 colheres de sopa) entre os dias 8-14 (visita 2), ~28 mL (2 colheres de sopa) 28-34 dias após a vacinação # 1 na série, mas antes da vacinação # 2 na série (visita 3), ~28 mL (2 colheres de sopa) novamente no dia 39 -45 (visita 4) e uma extração final de ~28 mL (2 colheres de sopa) no dia 59-65 (visita 5).

Os seguintes estudos laboratoriais serão conduzidos na visita inicial uma vez inscritos e antes da vacinação para incluir marcadores hematológicos padrão (CBC com diferencial) e de química clínica (Perfil Metabólico Completo e Creatinina Fosfoquinase) para garantir indivíduos saudáveis ​​de linha de base, bem como vários marcadores de lesão miocárdica para incluir Troponina I de alta sensibilidade (hsTnI), Troponina T de alta sensibilidade (hsTnT) e proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP). Além disso, todas as visitas de acompanhamento incluirão estudos laboratoriais adicionais que incluem os vários marcadores de lesão miocárdica mencionados acima para incluir troponina I de alta sensibilidade (hsTnI), troponina T de alta sensibilidade (hsTnT) e proteína C-reativa de alta sensibilidade (hsCRP). Os parâmetros primários do perfil sanguíneo incluirão os valores médios dos marcadores na linha de base e a correlação entre as alterações na imunização bioquímica. Os desfechos secundários do perfil sanguíneo incluirão associação com resultados clínicos. Os resultados clínicos incluirão, mas não se limitarão a, encaminhamento para avaliação de doença cardiovascular dentro de 30 dias após a imunização, bem como análises adicionais para avaliar possíveis covariáveis ​​que podem ser observadas na análise de dados inicial.

A equipe de pesquisa conduzirá todos os estudos usando esses espécimes apenas como pesquisa. No entanto, no caso de um valor anormal identificado nos exames laboratoriais de linha de base, os exames laboratoriais serão revisados ​​por um provedor clínico da equipe de pesquisa e os resultados dos exames laboratoriais anormais podem ser retransmitidos ao paciente, bem como o melhor curso de ação sugerido para avaliação adicional (como agendamento de consulta com o PCM, atendimento de urgência ou visita ao pronto-socorro). Os laboratórios realizados no MTF local serão inseridos no CHCS sob um nome de pesquisa e número específico para o ID do sujeito e número da visita. Esses resultados de laboratório não serão refletidos no registro de saúde eletrônico do sujeito real em seu nome, ID do DoD ou número do Seguro Social. Todos os esforços serão feitos para proteger a confidencialidade e ninguém além da equipe de pesquisa ou do Pesquisador Principal receberá os resultados do teste, com as exceções mencionadas acima para valores anormais. É importante observar que a interpretação de um valor hsTnT em um único ponto no tempo pode ser difícil. A importância diagnóstica é a alteração (delta) da hsTroponina ao longo do tempo. Para aumentar a validade de quaisquer alterações significativas na troponina, a equipe de pesquisa pode processar amostras em lotes para que todos os testes de todas as 5 visitas de amostras de um sujeito individual sejam executados ao mesmo tempo (mesmo ensaio, mesma máquina no mesmo dia de laboratório) para diminuir a variabilidade introduzida por diferentes ensaios, diferentes calibrações, manuseio de pessoal de laboratório, etc. Embora isso aumente a sensibilidade de detecção de alterações significativas, também proíbe a identificação oportuna de miopericardite subclínica em um indivíduo. No entanto, dado que o teste de troponina não é considerado parte do padrão de tratamento após qualquer vacinação contra a varíola e dado o significado clínico de um nível elevado de hsTroponina pós-imunização sem quaisquer sintomas acompanhantes ou alterações de ECG não é conhecido, e dado que o FDA não exigiu quaisquer estudos observacionais adicionais procurando lesões miocárdicas em vacinados com JYNNEOSTM, os investigadores acham que o risco de tal abordagem é mínimo. Indivíduos que relatam sintomas clínicos e/ou que apresentam leituras de ECG anormais seriam encaminhados para equipes clínicas de DHA-IHD em consulta com cardiologia para avaliação e tratamento adicionais de possível miopericardite associada à vacina (padrão de atendimento).

Visita 1/laboratórios de linha de base Certos testes laboratoriais serão realizados apenas na visita 1 e serão processados ​​no laboratório local ou laboratórios de referência. Esses testes laboratoriais básicos incluem um hemograma completo (CBC) com diferencial, perfil metabólico abrangente (CMP), creatinina fosfoquinase (CPK) e hsCRP. No site de Fort Bragg, esses testes serão realizados pela WAMC Pathology por meio do acordo sobre sua declaração de impacto. O hemograma e o diferencial serão usados ​​para definir a contagem de linfócitos basal. O perfil hematológico inicial e o CMP também serão utilizados para nos ajudar a entender a pré-imunização da saúde da população (ou seja, descartar doenças renais, hepáticas ou metabólicas subjacentes que possam alterar alguns dos outros biomarcadores). As amostras serão manuseadas para envio rápido ao laboratório de tratamento médico local do local do estudo (CBC, CMP) e para armazenamento local antes do processamento em lote (hsTnT, CPK e hsCRP) para evitar erros devido à degradação antes do teste. O processamento em lote permitirá que o teste da amostra seja realizado em conjunto com o mesmo ensaio, permitindo avaliações mais sensíveis nas mudanças de biomarcadores. Além disso, com base na declaração de impacto da patologia WAMC, os laboratórios hsTnT terão que ser coordenados para não impactar as demandas de cuidados clínicos para este teste. É importante observar que o hsTnI não está prontamente disponível no momento, pois foi recentemente aprovado pela FDA e este teste não está disponível em nenhum MTF atual ou laboratórios de envio comuns, como o LabCorp. Portanto, o plasma para este laboratório será inicialmente armazenado em freezers DHA-IHD (local previamente identificado) com planos para testes futuros, conforme descrito acima, após a conclusão de qualquer coordenação e acordos formais. Uma modificação do protocolo será submetida e aprovada antes que qualquer teste de hsTnI seja realizado como parte deste estudo clínico.

Laboratórios de visita de acompanhamento; visitas 2-5 Testes laboratoriais de acompanhamento serão realizados no laboratório local ou de referência devido à natureza investigativa de alguns desses biomarcadores. (Para o site de Fort Bragg, esses testes serão executados no laboratório WAMC). Esses testes incluem hsTnT, hsCRP e CPK. Os ensaios de plasma/soro para CPK e hsCRP são testes de rotina comercialmente disponíveis, com garantia de qualidade independente fornecida pelo fabricante e realizada em qualquer laboratório padrão. TnI e hsTnT de alta sensibilidade podem ser realizados no MTF local ou enviados para um laboratório de referência, dependendo das capacidades atuais dos laboratórios durante o período de estudo de 4 a 5 anos. As amostras serão tratadas para processamento rápido e armazenamento local antes do processamento em lote (hsTnT, hsCRP e CPK) para evitar erros devido à degradação antes do teste. O processamento em lote permitirá que o teste da amostra seja realizado em conjunto com o mesmo ensaio, permitindo avaliações mais sensíveis nas alterações desses biomarcadores. É importante observar que o hsTnI não está prontamente disponível no momento, pois foi recentemente aprovado pela FDA e este teste não está disponível em nenhum MTF atual ou laboratórios de envio comuns, como o LabCorp. Portanto, o soro para este laboratório será inicialmente armazenado em freezers DHA-IHD com planos para testes futuros, conforme descrito acima, após a conclusão de qualquer coordenação e acordos formais. Uma modificação do protocolo será submetida e aprovada antes que qualquer teste de hsTnI seja realizado como parte deste estudo clínico.

Eletrocardiograma (ECG) Os indivíduos serão submetidos a um ECG de 12 derivações a cada visita. ECGs padrão de 12 derivações serão realizados usando equipamentos certificados para clínicas locais. Os resultados não serão divulgados ao sujeito, pois este é um procedimento relacionado ao estudo e não padrão de atendimento. Um cardiologista revisará todos os testes de ECG, mas as leituras podem não ocorrer em tempo real e podem ser lidas em lote em uma data posterior, que pode ser semanas ou meses após a obtenção do ECG real. No entanto, se a leitura de uma máquina identificar uma anormalidade significativa (como arritmia, pericardite, lesão miocárdica aguda, etc.), a equipe do estudo notificará um investigador do estudo para revisar a anormalidade identificada na máquina o mais rápido possível. O investigador do estudo pode fornecer recomendações adicionais, como procurar atendimento do gerente de cuidados primários, pronto-socorro ou clínica central de segurança de vacinas da Defense Health Agency-Immunization Healthcare Division. Os traçados de ECG de todas as visitas disponíveis podem ser revisados ​​em uma única sessão para corrigir leituras imprecisas da máquina quando apropriado e para validar as alterações da linha de base, como seria de esperar na miopericardite induzida por vacina. Os ECGs que mostram alterações consistentes com pericardite e/ou miocardite podem passar por uma segunda revisão cega por um cardiologista diferente. Os cardiologistas que interpretam os ECGs serão cegos quanto à alocação da designação de grupo para os indivíduos que requerem vacinas concomitantes.

Pesquisas de sintomas Todos os indivíduos receberão um link eletrônico para uma pesquisa via RedCap ou outro método eletrônico para preencher entre as visitas para melhor vigilância dos sintomas de miopericardite. (ver "outros documentos" para uma amostra da pesquisa). Esta pesquisa será distribuída por e-mail ou mensagem de texto de acordo com a preferência dos participantes. Esta ferramenta de diário/pesquisa acompanhará quaisquer sintomas que possam ocorrer durante a participação do sujeito. Esta pesquisa de sintomas perguntará se o sujeito está sentindo dores de cabeça, dores no peito, costas, ombros ou abdominais ou desconforto, fadiga, falta de ar, etc. Além disso, o diário/pesquisa pode perguntar sobre outros sintomas sistêmicos, como erupções cutâneas, febre, calafrios e eventos adversos locais, como linfadenopatia e grandes reações locais. A Escala de Avaliação de Dor de Defesa e Veteranos (DVPRS) será utilizada pelos sujeitos para avaliar o nível de sua dor em uma escala de 1 a 10. Os links para as pesquisas serão enviados em vários momentos entre as visitas clínicas. Especificamente, as pesquisas serão enviadas uma vez entre a visita 1 e a visita 2 (aproximadamente no dia 5-6), duas vezes entre a visita 2 e a visita 3 (aproximadamente no dia 17-18 e novamente aproximadamente no dia 24-25), uma vez entre a visita 3 e visita 4 (aproximadamente no dia 36-37) e duas vezes entre a visita 4 e a visita 5 (aproximadamente no dia 49-50 e novamente no dia 56-57). Teste de hsTnT/hsTnI de espécimes armazenados do protocolo WAMC #375283. Este estudo também planeja realizar testes de hsTnT no plasma de espécimes obtidos anteriormente de um dos estudos irmãos da equipe de pesquisa. Especificamente, Protocolo nº 375283, "Um estudo piloto: vacinação contra varíola/influenza e lesão/inflamação do miocárdio". Este protocolo e seu respectivo documento de consentimento informado permitiram o armazenamento de espécimes para futuras pesquisas de vacinas e os sujeitos especificamente declarados não receberiam nenhum aviso sobre o uso futuro das amostras armazenadas. Dado que não se sabe como o processo de imunização pode afetar os resultados de hsTnT, uma população de controle com uma vacina diferente da vacina contra a varíola seria um parâmetro importante para ajudar a fornecer contexto adicional aos achados dos investigadores deste estudo prospectivo. Para esse fim, os investigadores planejam realizar testes de hsTnT e possivelmente hsTnI (quando prontamente disponíveis e todos os acordos estiverem em vigor) em 282 amostras (141 imunização pré-influenza e 141 imunização pós-influenza) obtidas a partir deste protocolo anterior que permaneceu aberto na WAMC. Este protocolo foi revisado pela última vez por meio de uma modificação e aprovado em 25 de setembro de 2019. Alíquotas de espécimes são mantidas em freezers DHA-IHD -80ºC. As amostras seriam identificadas e descongeladas somente após coordenação com o laboratório para testes de hsTnT em um momento determinado para não impactar os cuidados clínicos do WAMC. O teste de hsTnI só seria concluído após uma modificação neste protocolo e após todos os acordos apropriados estarem em vigor.

Ressonância Magnética Cardíaca (RMC) Conforme discutido acima, o significado clínico da miopericardite subclínica não é conhecido. No entanto, pode-se suspeitar intuitivamente que uma hsTroponina pós-imunização elevada acima de uma hsTroponina pré-imunização normal conhecida pode indicar lesão miocárdica. Para avaliar melhor se a miopericardite subclínica está associada à inflamação/lesão miocárdica, os investigadores planejam avaliar uma pequena amostra de indivíduos (não mais que 20) que apresentam elevações assintomáticas de hsTroponina e determinar se essas elevações de troponina se correlacionam com a lesão miocárdica real, conforme determinado pelo gadolínio tardio realce na CMR. Os dados atuais sugerem que a RMC é agora o padrão-ouro não invasivo para ajudar a determinar o diagnóstico de miopericardite. Identificar se as elevações subclínicas da troponina se correlacionam com inflamação/lesão do miocárdio na RMC seria extremamente valioso. A CMR não está prontamente disponível no WAMC e todas as CMR atuais para pacientes de Fort Bragg são enviadas para Duke. Os investigadores estão em negociações iniciais com a Duke Cardiology para colaborar nesta parte do estudo. Acordos e coordenação para tal serão buscados à medida que o estudo amadurecer e uma modificação de protocolo será submetida antes de conduzir esta parte do estudo Esta parte do estudo está atualmente planejada apenas para o centro central (WAMC) e um máximo de 20 indivíduos hsTroponina assintomática será avaliada com RMC.

Visitas de acompanhamento Os indivíduos serão contatados por telefone, mensagem de texto ou e-mail para lembretes das próximas visitas. Além disso, os participantes receberão um e-mail ou mensagem de texto com um link para uma breve pesquisa de saúde para detectar quaisquer sinais ou sintomas de miopericardite (como falta de ar, dor no peito, ombro, costas ou abdominal, etc.) conforme descrito anteriormente. Os participantes serão lembrados de entrar em contato com seu médico caso apresentem os seguintes sinais e/ou sintomas: Dor no peito, costas, ombro ou abdome superior, pressão ou desconforto; Ritmo cardíaco rápido ou anormal; Falta de ar, em repouso ou durante atividade física; Retenção de líquidos com inchaço nas pernas, tornozelos e pés dos participantes; Fadiga; Dor de cabeça, dores no corpo, dor nas articulações, dor de garganta ou diarreia.

No caso improvável de um sujeito ser hospitalizado por qualquer motivo durante o estudo e a equipe do estudo for informada, tentativas serão feitas para visitar o paciente no hospital por um dos membros da equipe de pesquisa para determinar a causa da hospitalização (e qualquer necessidade de relatar a hospitalização como um evento adverso ao IRB/HRPO), bem como avaliar um possível evento adverso associado à vacina. Caso a internação ocorra durante uma janela de visita, será perguntado ao sujeito se ele deseja permanecer no estudo e, em caso afirmativo, a respectiva visita será realizada para incluir flebotomia associada no quarto do hospital do sujeito ou outro local apropriado e privado .