ER+乳癌患者におけるタモキシフェン予測研究 (PREDICTAM)

選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるタモキシフェンは、現在、乳がんの標準的な補助療法です。 タモキシフェンはプロドラッグであり、特にその最も活性な代謝物であるエンドキシフェンを介してその効果を発揮します。 シトクロム P450 (CYP) 酵素、特に CYP2D6 は、タモキシフェンをエンドキシフェンに変換します。 CYP2D6 遺伝子の多型は CYP2D6 の活性を阻害し、その後エンドキシフェン濃度の低下につながる可能性があります。 マドレンスキー等。遡及的コホートで、エンドキシフェン濃度と乳がん再発との間に直接的な関連があることを発見しました。 エンドキシフェン濃度が 16 nmol/L 未満の患者は、この閾値を超えるエンドキシフェン濃度の患者よりも乳がん再発のリスクが 30% 高かった。 マドレンスキー等。また、CYP2D6 の中間代謝型および低代謝型の表現型が、16 nmol/L のしきい値を下回るエンドキシフェン レベルと関連していることもわかりました。 CYP2D6 表現型とエンドキシフェン レベルとの関連は、その後、いくつかの他の研究によって確認されています。 いくつかのレトロスペクティブ研究では、タモキシフェン患者の約 20 ～ 24% が、定常状態で 16 nmol/L エンドキシフェンの閾値に達していません。 治療薬モニタリング (TDM) を使用して、6 か月後にこのしきい値に到達する確率を 89% に高めることができます。 TDM では、定常状態に達した後に線量が補正され、患者は多くの場合、3 ～ 6 か月後に初めて適切な治療を受けます。 この問題に対処し、ベースラインでの正しいタモキシフェン用量を予測するには、モデルに基づく精密投薬 (MIPD) を使用できます。 Erasmus MC での先行研究では、集団薬物動態 (POP-PK) モデルが開発されました。 POP-PK モデリングは、患者の特性に基づいて各個人の薬物の薬物動態を記述する数学的モデリング手法です。 POPPK モデルは、薬物の体内での吸収、分布、代謝、および排泄を記述および予測し、薬物を実際に投与する前に血中濃度と時間のプロファイルを予測できます。 以前の、まだ公開されていない研究では、タモキシフェンとエンドキシフェンの薬物動態を説明する POP-PK モデルを開発しました。 このモデルでは、さまざまな一塩基多型 (SNP) の活動を連続スケールで評価しました。 さらに、CYP3A4 および CYP2D6 阻害剤の併用投与は、エンドキシフェン形成に影響を与えました。 年齢はタモキシフェン クリアランスに有意な影響を与えましたが、BMI と身長はそれぞれエンドキシフェン形成率とタモキシフェン クリアランスに影響を与えました。

慎重な遡及的検証の後、各患者の最適な用量を前向きに予測することにより、モデルの妥当性をテストできます。 モンテカルロ シミュレーションを使用して、20 mg のタモキシフェンの標準用量を使用した場合、全患者の 23% が 16 nM を超えるエンドキシフェンの定常状態濃度に達しないと推定しました。 モデルに基づいた正確な投薬を使用すると、16 nmol/L を超える定常状態のエンドキシフェン濃度に到達する患者の割合は 91% になります。 これらの最終 9% のうち、すべての患者の 66% は、登録されている最高用量の 40 mg を使用しても 16 nM に達しません。 POP-PK モデルがこの患者グループを適切に特定できた場合、40 mg の最高処方用量で 16 nM のしきい値に達しない場合、将来、補助療法の開始時とは異なる治療を受けることができます。 その一例がアロマターゼ阻害剤です。

この研究の主な目的は、MIPD を使用してエンドキシフェン血漿濃度が定常状態に達した後、エンドキシフェン レベルが 16 nM に達する患者の割合を増やすことです。 この研究では、POP-PK モデルを前向きに検証し、日常的な臨床使用のための MIPD の実現可能性を評価します。