Исследование прогноза тамоксифена у пациентов с ER+ раком молочной железы (PREDICTAM)

Тамоксифен, селективный модулятор рецепторов эстрогена, в настоящее время является стандартом адъювантной терапии рака молочной железы. Тамоксифен является пролекарством и особенно проявляет свое действие через свой наиболее активный метаболит эндоксифен. Ферменты цитохрома P450 (CYP), в частности CYP2D6, превращают тамоксифен в эндоксифен. Полиморфизмы гена CYP2D6 могут препятствовать активности CYP2D6 и впоследствии приводить к снижению концентрации эндоксифена. Мадленский и др. обнаружили прямую связь между концентрациями эндоксифена и рецидивом рака молочной железы в ретроспективной когорте. Пациентки с концентрацией эндоксифена ниже 16 нмоль/л имели на 30% более высокий риск рецидива рака молочной железы, чем пациентки с концентрацией эндоксифена выше этого порога. Мадленский и др. также обнаружили, что фенотипы промежуточного и слабого метаболизатора CYP2D6 были связаны с уровнями эндоксифена ниже порогового значения 16 нмоль/л. Связь между фенотипами CYP2D6 и уровнями эндоксифена с тех пор была подтверждена несколькими другими исследованиями. В нескольких ретроспективных исследованиях приблизительно у 20-24% пациентов, получавших тамоксифен, не был достигнут порог эндоксифена 16 нмоль/л в равновесном состоянии. Для увеличения вероятности достижения этого порога до 89% через 6 месяцев можно использовать терапевтический лекарственный мониторинг (TDM). При ТЛМ доза корректируется после достижения равновесного состояния, и пациенты часто получают адекватное лечение только через 3–6 месяцев. Чтобы противостоять этой проблеме и предсказать правильную дозу тамоксифена на исходном уровне, можно использовать модель точного дозирования (MIPD). В ходе предыдущих исследований в Erasmus MC была разработана популяционно-фармакокинетическая (POP-PK) модель. POP-PK-моделирование — это метод математического моделирования, описывающий фармакокинетику лекарственного средства для каждого человека на основе характеристик пациента. Модель POPPK может описывать и предсказывать абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарственного средства в организме, а также предсказывать профили зависимости концентрации в крови от времени до фактического введения лекарственного средства. В предыдущем, еще не опубликованном исследовании мы разработали модель POP-PK для описания фармакокинетики тамоксифена и эндоксифена. В этой модели мы оценили активность различных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в непрерывном масштабе. Кроме того, одновременное введение ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6 влияло на образование эндоксифена. В то время как возраст значительно влиял на клиренс тамоксифена, ИМТ и рост влияли на скорость образования эндоксифена и клиренс тамоксифена соответственно.

После тщательной ретроспективной проверки достоверность нашей модели можно проверить путем проспективного прогнозирования наилучшей дозы для каждого пациента. Используя моделирование Монте-Карло, мы подсчитали, что при использовании стандартной дозы тамоксифена 20 мг у 23% всех пациентов не будет достигнута стационарная концентрация эндоксифена >16 нМ. Используя модель точного дозирования, доля пациентов, достигающих равновесных концентраций эндоксифена выше 16 нмоль/л, составит 91%. Из этих последних 9% 66% всех пациентов не достигнут 16 нМ при использовании самой высокой зарегистрированной дозы 40 мг. Если модель POP-PK сможет адекватно идентифицировать эту группу пациентов, которая не достигнет порога 16 нМ при максимальной назначенной дозе 40 мг, в будущем их можно будет лечить по-другому с начала адъювантной терапии. Примером этого являются ингибиторы ароматазы.

Основной целью этого исследования является увеличение доли пациентов, достигающих уровня эндоксифена 16 нМ после достижения равновесных концентраций эндоксифена в плазме с помощью MIPD. В этом исследовании мы проспективно проверим модель POP-PK и оценим возможность MIPD для рутинного клинического использования.