Tamoxifen-prediksjonsstudie hos pasienter med ER+ brystkreft (PREDICTAM)

Tamoxifen, en selektiv østrogenreseptormodulator, er for tiden standard-of-care adjuvant behandling av brystkreft. Tamoxifen er et prodrug og utøver spesielt sin effekt gjennom sin mest aktive metabolitt endoxifen. Cytokrom P450 (CYP)-enzymer, spesielt CYP2D6, omdanner tamoksifen til endoksifen. Polymorfismer i CYP2D6-genet kan hemme CYP2D6-aktivitet og deretter føre til reduserte konsentrasjoner av endoksifen. Madlensky et al. fant en direkte sammenheng mellom endoksifenkonsentrasjoner og tilbakefall av brystkreft i en retrospektiv kohort. Pasienter med endoksifenkonsentrasjoner under 16 nmol/L hadde 30 % høyere risiko for tilbakefall av brystkreft enn pasienter med endoksifenkonsentrasjoner over denne terskelen. Madlensky et al. fant også at CYP2D6-fenotyper med middels og dårlig metabolisering var assosiert med endoksifennivåer under terskelverdien på 16 nmol/L. Sammenhengen mellom CYP2D6-fenotyper og endoksifennivåer har siden blitt bekreftet av flere andre studier. I flere retrospektive studier når omtrent 20-24 % av tamoksifenpasientene ikke terskelverdien på 16 nmol/L endoxifen ved steady state. Terapeutisk medikamentovervåking (TDM) kan brukes for å øke sannsynligheten for å nå denne terskelen til 89 % etter 6 måneder. Med TDM blir dosen korrigert etter å ha nådd steady state og pasienter blir ofte tilstrekkelig behandlet først etter 3 til 6 måneder. For å motvirke dette problemet og forutsi riktig tamoxifendose ved baseline, kan modellinformert presisjonsdosering (MIPD) brukes. I tidligere forskning ved Erasmus MC er det utviklet en populasjonsfarmakokinetisk (POP-PK) modell. POP-PK-modellering er en matematisk modelleringsteknikk som beskriver farmakokinetikken til et legemiddel for hvert individ basert på pasientkarakteristikker. En POPPK-modell kan beskrive og forutsi absorpsjon, distribusjon, metabolisme og eliminering av et legemiddel i kroppen og forutsi blodkonsentrasjon-tidsprofiler før faktisk administrering av legemidlet. I tidligere, ennå ikke publisert forskning, har vi utviklet en POP-PK-modell for å beskrive tamoxifen og endoxifens farmakokinetikk. I denne modellen har vi evaluert aktiviteten til forskjellige enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) på en kontinuerlig skala. I tillegg påvirket samtidig administrering av CYP3A4- og CYP2D6-hemmere endoksifendannelsen. Mens alder påvirket tamoksifenclearance signifikant, påvirket BMI og høyde henholdsvis endoksifendannelseshastigheten og tamoxifenclearance.

Etter nøye retrospektiv validering kan validiteten til modellen vår testes ved å prospektivt forutsi den beste dosen for hver pasient. Ved å bruke Monte-Carlo-simuleringer estimerte vi at ved bruk av standarddosen på 20 mg tamoxifen, vil 23 % av alle pasienter ikke nå endoksifen steady-state konsentrasjon >16 nM. Ved bruk av modellinformert presisjonsdosering vil andelen pasienter som når steady-state endoxifenkonsentrasjoner over 16 nmol/L være 91 %. Av disse siste 9 % vil 66 % av alle pasienter ikke nå 16 nM ved bruk av den høyeste registrerte dosen på 40 mg. Hvis POP-PK-modellen kunne identifisere denne pasientgruppen på en adekvat måte, som ikke vil nå 16 nM-terskelen med den høyeste foreskrevne dosen på 40 mg, kan de i fremtiden bli behandlet annerledes fra starten av adjuvant terapi. Et eksempel på dette er aromatasehemmere.

Hovedmålet med denne studien er å øke andelen pasienter som når et endoxifennivå på 16 nM etter å ha oppnådd steady state endoxifen plasmakonsentrasjoner ved bruk av MIPD. I denne studien vil vi prospektivt validere en POP-PK-modell og evaluere muligheten for MIPD for rutinemessig klinisk bruk.