Tamoxifen Voorspellingsonderzoek bij patiënten met ER+ borstkanker (PREDICTAM)

Tamoxifen, een selectieve oestrogeenreceptormodulator, is momenteel de standaardadjuvante behandeling van borstkanker. Tamoxifen is een prodrug en oefent zijn effect vooral uit via zijn meest actieve metaboliet endoxifen. Cytochroom P450 (CYP)-enzymen, in het bijzonder CYP2D6, zetten tamoxifen om in endoxifen. Polymorfismen in het CYP2D6-gen kunnen de CYP2D6-activiteit belemmeren en vervolgens leiden tot verlaagde concentraties endoxifen. Madlenski et al. vond een direct verband tussen endoxifenconcentraties en terugkeer van borstkanker in een retrospectief cohort. Patiënten met endoxifenconcentraties lager dan 16 nmol/L hadden een 30% hoger risico op terugkeer van borstkanker dan patiënten met endoxifenconcentraties boven deze drempel. Madlenski et al. ontdekte ook dat CYP2D6-fenotypes van middelmatige en slechte metaboliseerders geassocieerd waren met endoxifen-niveaus onder de drempel van 16 nmol / L. Het verband tussen CYP2D6-fenotypes en endoxifenspiegels is sindsdien door verschillende andere onderzoeken bevestigd. In verschillende retrospectieve onderzoeken bereikt ongeveer 20-24% van de tamoxifenpatiënten de endoxifendrempel van 16 nmol/L niet bij steady-state. Therapeutic drug monitoring (TDM) zou kunnen worden gebruikt om de kans op het bereiken van deze drempel na 6 maanden te verhogen tot 89%. Bij TDM wordt de dosis gecorrigeerd na het bereiken van de steady state en zijn patiënten vaak pas na 3 tot 6 maanden adequaat behandeld. Om dit probleem tegen te gaan en de juiste dosis tamoxifen bij baseline te voorspellen, kan model-informed precision dosing (MIPD) worden gebruikt. In eerder onderzoek in het Erasmus MC is een populatie-farmacokinetisch (POP-PK) model ontwikkeld. POP-PK-modellering is een wiskundige modelleringstechniek die de farmacokinetiek van een geneesmiddel voor elk individu beschrijft op basis van patiëntkenmerken. Een POPPK-model kan de absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie van een geneesmiddel in het lichaam beschrijven en voorspellen en bloedconcentratie-tijdprofielen voorspellen voorafgaand aan daadwerkelijke toediening van het geneesmiddel. In eerder, nog niet gepubliceerd onderzoek hebben we een POP-PK-model ontwikkeld om de farmacokinetiek van tamoxifen en endoxifen te beschrijven. In dit model hebben we de activiteit van verschillende single nucleotide polymorphisms (SNP's) op een continue schaal geëvalueerd. Bovendien beïnvloedde de gelijktijdige toediening van CYP3A4- en CYP2D6-remmers de vorming van endoxifen. Terwijl leeftijd een significante invloed had op de tamoxifenklaring, hadden BMI en lengte respectievelijk invloed op de snelheid van endoxifenvorming en tamoxifenklaring.

Na zorgvuldige retrospectieve validatie kan de validiteit van ons model worden getest door prospectief de beste dosis voor elke patiënt te voorspellen. Met behulp van Monte-Carlo-simulaties schatten we dat bij gebruik van de standaarddosis van 20 mg tamoxifen, 23% van alle patiënten de endoxifen-steady-state-concentratie >16 nM niet zal bereiken. Met behulp van model-geïnformeerde precisiedosering zal het percentage patiënten dat steady-state endoxifenconcentraties van meer dan 16 nmol/L bereikt 91% zijn. Van deze laatste 9% zal 66% van alle patiënten de 16 nM niet bereiken met de hoogste geregistreerde dosis van 40 mg. Als het POP-PK-model deze patiëntengroep, die de drempel van 16 nM niet haalt met de hoogste voorgeschreven dosis van 40 mg, adequaat zou kunnen identificeren, zouden ze in de toekomst vanaf het begin van adjuvante therapie anders kunnen worden behandeld. Een voorbeeld hiervan zijn aromataseremmers.

Het primaire doel van deze studie is het verhogen van het aantal patiënten dat een endoxifenspiegel van 16 nM bereikt na het bereiken van steady-state endoxifenplasmaconcentraties met behulp van MIPD. In deze studie zullen we prospectief een POP-PK-model valideren en de haalbaarheid van MIPD voor routinematig klinisch gebruik evalueren.