ER+ 유방암 환자의 타목시펜 예측 연구 (PREDICTAM)

선택적 에스트로겐 수용체 조절제인 타목시펜은 현재 유방암의 표준 보조 치료입니다. 타목시펜은 전구약물이며 특히 가장 활동적인 대사산물인 엔독시펜을 통해 그 효과를 발휘합니다. 사이토크롬 P450(CYP) 효소, 특히 CYP2D6은 타목시펜을 엔독시펜으로 전환시킵니다. CYP2D6 유전자의 다형성은 CYP2D6 활동을 방해할 수 있으며 결과적으로 엔독시펜 농도를 감소시킬 수 있습니다. Madlenskyet al. 후 향적 코호트에서 엔독시펜 농도와 유방암 재발 사이의 직접적인 연관성을 발견했습니다. 엔독시펜 농도가 16nmol/L 미만인 환자는 이 임계값 이상의 엔독시펜 농도를 가진 환자보다 유방암 재발 위험이 30% 더 높았습니다. Madlenskyet al. 또한 CYP2D6 중간 및 불량 대사자 표현형이 16nmol/L 임계값 미만의 엔독시펜 수치와 관련이 있음을 발견했습니다. CYP2D6 표현형과 엔독시펜 수준 사이의 연관성은 이후 여러 다른 연구에서 확인되었습니다. 여러 후향적 연구에서 타목시펜 환자의 약 20-24%가 정상 상태에서 16nmol/L 엔도시펜 역치에 도달하지 못합니다. 치료 약물 모니터링(TDM)을 사용하여 6개월 후 이 임계값에 도달할 확률을 89%로 높일 수 있습니다. TDM을 사용하면 정상 상태에 도달한 후 용량이 수정되며 환자는 종종 3~6개월 후에만 적절하게 치료를 받습니다. 이 문제에 대응하고 베이스라인에서 올바른 타목시펜 용량을 예측하기 위해 모델 정보 정밀 투여(MIPD)를 사용할 수 있습니다. Erasmus MC의 이전 연구에서 인구 약동학(POP-PK) 모델이 개발되었습니다. POP-PK-모델링은 환자 특성을 기반으로 개인별 약물의 약동학을 설명하는 수학적 모델링 기법입니다. POPPK 모델은 체내에서 약물의 흡수, 분포, 대사 및 제거를 설명하고 예측할 수 있으며 실제 약물 투여 전에 혈중 농도-시간 프로파일을 예측할 수 있습니다. 아직 발표되지 않은 이전 연구에서 우리는 타목시펜과 엔도시펜 약동학을 설명하기 위해 POP-PK 모델을 개발했습니다. 이 모델에서 우리는 연속적인 규모로 다양한 단일 염기 다형성(SNP)의 활성을 평가했습니다. 또한 CYP3A4 및 CYP2D6 억제제의 동시 투여는 엔독시펜 형성에 영향을 미쳤습니다. 연령이 타목시펜 청소율에 유의한 영향을 미쳤던 반면, BMI와 신장은 엔독시펜 형성률과 타목시펜 청소율에 각각 영향을 미쳤습니다.

신중한 후향적 검증 후 각 환자에 대한 최상의 선량을 전향적으로 예측하여 모델의 유효성을 테스트할 수 있습니다. Monte-Carlo 시뮬레이션을 사용하여 20mg 타목시펜의 표준 용량을 사용할 때 모든 환자의 23%가 엔독시펜 정상 상태 농도 >16nM에 도달하지 못할 것으로 추정했습니다. 모델 정보에 기반한 정밀 투여를 사용하면 16nmol/L 이상의 정상 상태 엔독시펜 농도에 도달하는 환자의 비율은 91%가 됩니다. 이 최종 9% 중에서 모든 환자의 66%는 40mg의 최고 등록 용량을 사용하여 16nM에 도달하지 못할 것입니다. POP-PK 모델이 이 환자 그룹을 적절하게 식별할 수 있다면, 최고 처방 용량인 40mg으로 16nM 임계값에 도달하지 않을 것이며, 그들은 미래에 보조 요법의 시작과 다르게 치료될 수 있습니다. 이것의 예는 아로마타제 억제제입니다.

이 연구의 주요 목표는 MIPD를 사용하여 정상 상태 엔독시펜 혈장 농도에 도달한 후 16 nM의 엔독시펜 수준에 도달하는 환자의 비율을 증가시키는 것입니다. 이 연구에서 우리는 POP-PK 모델을 전향적으로 검증하고 일상적인 임상 사용을 위한 MIPD의 타당성을 평가할 것입니다.