Tamoxifen Prediction Study in Patients With ER+ Breast Cancer (PREDICTAM)

Tamoxifen, en selektiv östrogenreceptormodulator, är för närvarande standard-of-care adjuvansbehandling av bröstcancer. Tamoxifen är en prodrug och utövar sin effekt särskilt genom sin mest aktiva metabolit endoxifen. Cytokrom P450 (CYP) enzymer, i synnerhet CYP2D6, omvandlar tamoxifen till endoxifen. Polymorfismer i CYP2D6-genen kan hämma CYP2D6-aktivitet och därefter leda till minskade koncentrationer av endoxifen. Madlensky et al. fann ett direkt samband mellan endoxifenkoncentrationer och återfall i bröstcancer i en retrospektiv kohort. Patienter med endoxifenkoncentrationer under 16 nmol/L hade en 30 % högre risk för återfall i bröstcancer än patienter med endoxifenkoncentrationer över denna tröskel. Madlensky et al. fann också att CYP2D6-fenotyper med mellanliggande och dålig metaboliserare var associerade med endoxifennivåer under tröskeln på 16 nmol/L. Sambandet mellan CYP2D6-fenotyper och endoxifennivåer har sedan dess bekräftats av flera andra studier. I flera retrospektiva studier når cirka 20-24 % av tamoxifenpatienterna inte 16 nmol/L endoxifentröskel vid steady state. Terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) skulle kunna användas för att öka sannolikheten för att nå denna tröskel till 89 % efter 6 månader. Med TDM korrigeras dosen efter att ha nått steady state och patienterna behandlas ofta adekvat först efter 3 till 6 månader. För att motverka detta problem och förutsäga den korrekta tamoxifendosen vid baslinjen, kunde modellinformerad precisionsdosering (MIPD) användas. I tidigare forskning vid Erasmus MC har en populationsfarmakokinetisk (POP-PK) modell utvecklats. POP-PK-modellering är en matematisk modelleringsteknik som beskriver ett läkemedels farmakokinetik för varje individ baserat på patientens egenskaper. En POPPK-modell kan beskriva och förutsäga absorption, distribution, metabolism och eliminering av ett läkemedel i kroppen och förutsäga blodkoncentration-tidsprofiler före faktisk administrering av läkemedlet. I tidigare, ännu inte publicerad forskning har vi utvecklat en POP-PK-modell för att beskriva tamoxifens och endoxifens farmakokinetik. I denna modell har vi utvärderat aktiviteten hos olika singelnukleotidpolymorfismer (SNP) på en kontinuerlig skala. Dessutom påverkade samtidig administrering av CYP3A4- och CYP2D6-hämmare endoxifenbildningen. Medan ålder signifikant påverkade tamoxifenclearance, påverkade BMI och höjd endoxifenbildningshastigheten respektive tamoxifenclearance.

Efter noggrann retrospektiv validering kan validiteten av vår modell testas genom att prospektivt förutsäga den bästa dosen för varje patient. Med hjälp av Monte-Carlo-simuleringar uppskattade vi att vid användning av standarddosen på 20 mg tamoxifen, kommer 23 % av alla patienter inte att nå endoxifen-steady-state-koncentration >16 nM. Med modellinformerad precisionsdosering kommer andelen patienter som når steady-state endoxifenkoncentrationer över 16 nmol/L att vara 91 %. Av dessa sista 9 % kommer 66 % av alla patienter inte att nå 16 nM med den högsta registrerade dosen på 40 mg. Om POP-PK-modellen på ett adekvat sätt kunde identifiera denna patientgrupp, som inte når tröskeln på 16 nM med den högsta ordinerade dosen på 40 mg, skulle de i framtiden kunna behandlas annorlunda från början av adjuvant terapi. Ett exempel på detta är aromatashämmare.

Det primära syftet med denna studie är att öka andelen patienter som når en endoxifennivå på 16 nM efter att ha uppnått steady state endoxifenplasmakoncentrationer med MIPD. I denna studie kommer vi att prospektivt validera en POP-PK-modell och utvärdera genomförbarheten av MIPD för rutinmässig klinisk användning.