Studio di previsione del tamoxifene in pazienti con carcinoma mammario ER+ (PREDICTAM)

Il tamoxifene, un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni, è attualmente il trattamento adiuvante standard del carcinoma mammario. Il tamoxifene è un profarmaco ed esercita il suo effetto in particolare attraverso il suo metabolita più attivo endoxifene. Gli enzimi del citocromo P450 (CYP), in particolare il CYP2D6, convertono il tamoxifene in endoxifene. I polimorfismi nel gene CYP2D6 possono ostacolare l'attività del CYP2D6 e successivamente portare a concentrazioni ridotte di endoxifene. Madlensky et al. hanno trovato un'associazione diretta tra le concentrazioni di endoxifene e la recidiva del cancro al seno in una coorte retrospettiva. I pazienti con concentrazioni di endoxifene inferiori a 16 nmol/L avevano un rischio di recidiva del cancro al seno superiore del 30% rispetto ai pazienti con concentrazioni di endoxifene superiori a questa soglia. Madlensky et al. hanno anche scoperto che i fenotipi del metabolizzatore intermedio e lento del CYP2D6 erano associati a livelli di endoxifene al di sotto della soglia di 16 nmol/L. L'associazione tra fenotipi CYP2D6 e livelli di endoxifene è stata da allora confermata da numerosi altri studi. In diversi studi retrospettivi, circa il 20-24% dei pazienti trattati con tamoxifene non raggiunge la soglia di 16 nmol/L di endoxifene allo stato stazionario. Il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) potrebbe essere utilizzato per aumentare la probabilità di raggiungere questa soglia all'89% dopo 6 mesi. Con TDM, la dose viene corretta dopo aver raggiunto lo stato stazionario e spesso i pazienti vengono trattati adeguatamente solo dopo 3-6 mesi. Per contrastare questo problema e prevedere la corretta dose di tamoxifene al basale, potrebbe essere utilizzato il dosaggio di precisione basato sul modello (MIPD). In precedenti ricerche presso l'Erasmus MC è stato sviluppato un modello farmacocinetico di popolazione (POP-PK). La modellazione POP-PK è una tecnica di modellazione matematica che descrive la farmacocinetica di un farmaco per ciascun individuo in base alle caratteristiche del paziente. Un modello POPPK può descrivere e prevedere l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione di un farmaco nel corpo e prevedere i profili tempo-concentrazione nel sangue prima dell'effettiva somministrazione del farmaco. In ricerche precedenti, non ancora pubblicate, abbiamo sviluppato un modello POP-PK per descrivere la farmacocinetica di tamoxifene ed endoxifene. In questo modello abbiamo valutato l'attività di diversi polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) su scala continua. Inoltre, la somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6 ha influenzato la formazione di endoxifene. Mentre l'età ha influenzato in modo significativo la clearance del tamoxifene, il BMI e l'altezza hanno influenzato rispettivamente il tasso di formazione di endoxifene e la clearance del tamoxifene.

Dopo un'attenta validazione retrospettiva, la validità del nostro modello può essere testata prevedendo in modo prospettico la dose migliore per ciascun paziente. Usando le simulazioni Monte-Carlo abbiamo stimato che quando si utilizza la dose standard di 20 mg di tamoxifene, il 23% di tutti i pazienti non raggiungerà la concentrazione allo stato stazionario di endoxifen > 16 nM. Utilizzando il dosaggio di precisione basato sul modello, la percentuale di pazienti che raggiungono concentrazioni di endoxifene allo stato stazionario superiori a 16 nmol/L sarà del 91%. Di questo 9% finale, il 66% di tutti i pazienti non raggiungerà 16 nM utilizzando la dose più alta registrata di 40 mg. Se il modello POP-PK potesse identificare adeguatamente questo gruppo di pazienti, che non raggiungerà la soglia di 16 nM con la dose massima prescritta di 40 mg, in futuro potrebbero essere trattati diversamente dall'inizio della terapia adiuvante. Un esempio di questo sono gli inibitori dell'aromatasi.

Lo scopo principale di questo studio è aumentare la percentuale di pazienti che raggiungono un livello di endoxifene di 16 nM dopo aver raggiunto concentrazioni plasmatiche di endoxifene allo stato stazionario utilizzando MIPD. In questo studio convalideremo in modo prospettico un modello POP-PK e valuteremo la fattibilità del MIPD per l'uso clinico di routine.