Estudio de predicción de tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama ER+ (PREDICTAM)

El tamoxifeno, un modulador selectivo del receptor de estrógeno, es actualmente el tratamiento adyuvante de referencia para el cáncer de mama. El tamoxifeno es un profármaco y ejerce su efecto particularmente a través de su metabolito más activo, el endoxifeno. Las enzimas del citocromo P450 (CYP), en particular CYP2D6, convierten el tamoxifeno en endoxifeno. Los polimorfismos en el gen CYP2D6 pueden obstaculizar la actividad de CYP2D6 y, posteriormente, provocar una disminución de las concentraciones de endoxifeno. Madlensky et al. encontraron una asociación directa entre las concentraciones de endoxifeno y la recurrencia del cáncer de mama en una cohorte retrospectiva. Los pacientes con concentraciones de endoxifeno por debajo de 16 nmol/L tenían un riesgo 30 % mayor de recurrencia del cáncer de mama que los pacientes con concentraciones de endoxifeno por encima de este umbral. Madlensky et al. también encontró que los fenotipos de metabolizador lento e intermedio de CYP2D6 estaban asociados con niveles de endoxifeno por debajo del umbral de 16 nmol/L. La asociación entre los fenotipos de CYP2D6 y los niveles de endoxifeno ha sido confirmada desde entonces por varios otros estudios. En varios estudios retrospectivos, aproximadamente el 20-24 % de los pacientes que recibieron tamoxifeno no alcanzan el umbral de endoxifeno de 16 nmol/l en el estado estacionario. La monitorización terapéutica de fármacos (TDM) podría usarse para aumentar la probabilidad de alcanzar este umbral al 89% después de 6 meses. Con TDM, la dosis se corrige después de alcanzar el estado de equilibrio y, a menudo, los pacientes solo reciben un tratamiento adecuado después de 3 a 6 meses. Para contrarrestar este problema y predecir la dosis correcta de tamoxifeno al inicio del estudio, se podría utilizar la dosificación de precisión informada por el modelo (MIPD). En investigaciones previas en el Erasmus MC se ha desarrollado un modelo farmacocinético poblacional (POP-PK). El modelado POP-PK es una técnica de modelado matemático que describe la farmacocinética de un fármaco para cada individuo en función de las características del paciente. Un modelo POPPK puede describir y predecir la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de un fármaco en el organismo y predecir perfiles de concentración en sangre-tiempo antes de la administración real del fármaco. En investigaciones anteriores, aún no publicadas, hemos desarrollado un modelo POP-PK para describir la farmacocinética del tamoxifeno y el endoxifeno. En este modelo hemos evaluado la actividad de diferentes polimorfismos de un solo nucleótido (SNP's) en una escala continua. Además, la administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6 influyó en la formación de endoxifeno. Mientras que la edad influyó significativamente en el aclaramiento de tamoxifeno, el IMC y la altura afectaron la tasa de formación de endoxifeno y el aclaramiento de tamoxifeno, respectivamente.

Después de una cuidadosa validación retrospectiva, la validez de nuestro modelo puede probarse mediante la predicción prospectiva de la mejor dosis para cada paciente. Usando simulaciones de Monte-Carlo, estimamos que cuando se usa la dosis estándar de 20 mg de tamoxifeno, el 23 % de todos los pacientes no alcanzarán una concentración de endoxifeno en el estado estacionario >16 nM. Usando la dosificación de precisión informada por el modelo, la proporción de pacientes que alcanzan concentraciones de endoxifeno en estado estacionario por encima de 16 nmol/L será del 91 %. De este 9 % final, el 66 % de todos los pacientes no alcanzará los 16 nM utilizando la dosis más alta registrada de 40 mg. Si el modelo POP-PK pudiera identificar adecuadamente a este grupo de pacientes, que no alcanzará el umbral de 16 nM con la dosis más alta prescrita de 40 mg, podrían en el futuro ser tratados de manera diferente desde el inicio de la terapia adyuvante. Un ejemplo de esto son los inhibidores de la aromatasa.

El objetivo principal de este estudio es aumentar la proporción de pacientes que alcanzan un nivel de endoxifeno de 16 nM después de alcanzar concentraciones plasmáticas de endoxifeno en estado estacionario usando MIPD. En este estudio validaremos prospectivamente un modelo POP-PK y evaluaremos la viabilidad de MIPD para uso clínico de rutina.