Estudo de previsão de tamoxifeno em pacientes com câncer de mama ER+ (PREDICTAM)

O tamoxifeno, um modulador seletivo do receptor de estrogênio, é atualmente o tratamento adjuvante padrão do câncer de mama. O tamoxifeno é um pró-fármaco e exerce seu efeito principalmente por meio de seu metabólito mais ativo, o endoxifeno. As enzimas do citocromo P450 (CYP), em particular a CYP2D6, convertem o tamoxifeno em endoxifeno. Polimorfismos no gene CYP2D6 podem dificultar a atividade do CYP2D6 e subsequentemente levar à diminuição das concentrações de endoxifeno. Madlensky et ai. encontraram uma associação direta entre as concentrações de endoxifeno e a recorrência do câncer de mama em uma coorte retrospectiva. Pacientes com concentrações de endoxifeno abaixo de 16 nmol/L tiveram um risco 30% maior de recorrência do câncer de mama do que pacientes com concentrações de endoxifeno acima desse limite. Madlensky et ai. também descobriram que os fenótipos de metabolizador intermediário e pobre do CYP2D6 estavam associados a níveis de endoxifeno abaixo do limite de 16 nmol/L. A associação entre fenótipos CYP2D6 e níveis de endoxifeno já foi confirmada por vários outros estudos. Em vários estudos retrospectivos, aproximadamente 20-24% dos pacientes com tamoxifeno não atingem o limiar de endoxifeno de 16 nmol/L no estado estacionário. O monitoramento de medicamentos terapêuticos (TDM) pode ser usado para aumentar a probabilidade de atingir esse limite para 89% após 6 meses. Com TDM, a dose é corrigida após atingir o estado de equilíbrio e os pacientes muitas vezes são tratados adequadamente apenas após 3 a 6 meses. Para combater esse problema e prever a dose correta de tamoxifeno na linha de base, a dosagem de precisão informada por modelo (MIPD) pode ser usada. Em pesquisas anteriores no Erasmus MC, um modelo farmacocinético populacional (POP-PK) foi desenvolvido. A modelagem POP-PK é uma técnica de modelagem matemática que descreve a farmacocinética de um medicamento para cada indivíduo com base nas características do paciente. Um modelo POPPK pode descrever e prever a absorção, distribuição, metabolismo e eliminação de uma droga no corpo e prever perfis de tempo de concentração no sangue antes da administração real da droga. Em pesquisas anteriores, ainda não publicadas, desenvolvemos um modelo POP-PK para descrever a farmacocinética do tamoxifeno e do endoxifeno. Neste modelo, avaliamos a atividade de diferentes polimorfismos de nucleotídeo único (SNP's) em uma escala contínua. Além disso, a administração concomitante de inibidores CYP3A4 e CYP2D6 influenciou a formação de endoxifeno. Enquanto a idade influenciou significativamente a depuração do tamoxifeno, o IMC e a altura afetaram a taxa de formação de endoxifeno e a depuração do tamoxifeno, respectivamente.

Após validação retrospectiva cuidadosa, a validade do nosso modelo pode ser testada pela previsão prospectiva da melhor dose para cada paciente. Usando simulações de Monte-Carlo, estimamos que, ao usar a dose padrão de 20 mg de tamoxifeno, 23% de todos os pacientes não atingirão a concentração de estado estacionário de endoxifeno > 16 nM. Usando a dosagem de precisão informada pelo modelo, a proporção de pacientes que atingem concentrações de endoxifeno no estado estacionário acima de 16 nmol/L será de 91%. Desses 9% finais, 66% de todos os pacientes não atingirão 16 nM usando a dose mais alta registrada de 40 mg. Se o modelo POP-PK pudesse identificar adequadamente este grupo de pacientes, que não atingiria o limiar de 16 nM com a dose mais alta prescrita de 40 mg, eles poderiam no futuro ser tratados de forma diferente desde o início da terapia adjuvante. Um exemplo disso são os inibidores da aromatase.

O principal objetivo deste estudo é aumentar a proporção de pacientes que atingem um nível de endoxifeno de 16 nM após atingir concentrações plasmáticas de endoxifeno em estado estacionário usando MIPD. Neste estudo, validaremos prospectivamente um modelo POP-PK e avaliaremos a viabilidade de MIPD para uso clínico de rotina.