Tamoksifeenin ennustetutkimus potilailla, joilla on ER+ -rintasyöpä (PREDICTAM)

Tamoksifeeni, selektiivinen estrogeenireseptorin modulaattori, on tällä hetkellä rintasyövän hoidon tavanomaista adjuvanttihoitoa. Tamoksifeeni on aihiolääke ja vaikuttaa erityisesti aktiivisimman metaboliittinsa endoksifeenin kautta. Sytokromi P450 (CYP) -entsyymit, erityisesti CYP2D6, muuttavat tamoksifeenin endoksifeeniksi. CYP2D6-geenin polymorfismit voivat haitata CYP2D6-aktiivisuutta ja johtaa sen jälkeen endoksifeenin pitoisuuksien laskuun. Madlensky et ai. havaitsivat suoran yhteyden endoksifeenipitoisuuksien ja rintasyövän uusiutumisen välillä retrospektiivisessä kohortissa. Potilailla, joiden endoksifeenipitoisuudet olivat alle 16 nmol/l, oli 30 % suurempi rintasyövän uusiutumisen riski kuin potilailla, joiden endoksifeenipitoisuus ylitti tämän kynnyksen. Madlensky et ai. havaitsi myös, että CYP2D6:n keskimääräiset ja heikosti metaboloivat fenotyypit liittyivät endoksifeenitasoihin, jotka olivat alle 16 nmol/l kynnyksen. CYP2D6-fenotyyppien ja endoksifeenitasojen välinen yhteys on sittemmin vahvistettu useilla muilla tutkimuksilla. Useissa retrospektiivisissä tutkimuksissa noin 20-24 % tamoksifeenipotilaista ei saavuta 16 nmol/l endoksifeenikynnystä vakaassa tilassa. Terapeuttisella lääkemonitorilla (TDM) voitaisiin lisätä todennäköisyys saavuttaa tämä kynnys 89 prosenttiin 6 kuukauden kuluttua. TDM:ssä annosta korjataan vakaan tilan saavuttamisen jälkeen, ja potilaat saavat usein riittävän hoidon vasta 3–6 kuukauden kuluttua. Tämän ongelman torjumiseksi ja oikean tamoksifeeniannoksen ennustamiseksi lähtötilanteessa voitaisiin käyttää mallitietoista tarkkuusannostusta (MIPD). Erasmus MC:n aikaisemmassa tutkimuksessa on kehitetty populaatio-farmakokineettinen (POP-PK) malli. POP-PK-mallinnus on matemaattinen mallinnustekniikka, joka kuvaa lääkkeen farmakokinetiikkaa kullekin yksilölle potilaan ominaisuuksien perusteella. POPPK-malli voi kuvata ja ennustaa lääkkeen imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa ja eliminaatiota kehossa sekä ennustaa veren pitoisuus-aikaprofiileja ennen lääkkeen varsinaista antoa. Aiemmassa, vielä julkaisemattomassa tutkimuksessa olemme kehittäneet POP-PK-mallin kuvaamaan tamoksifeenin ja endoksifeenin farmakokinetiikkaa. Tässä mallissa olemme arvioineet erilaisten yhden nukleotidin polymorfismien (SNP:t) aktiivisuutta jatkuvassa mittakaavassa. Lisäksi CYP3A4:n ja CYP2D6:n estäjien samanaikainen anto vaikutti endoksifeenin muodostumiseen. Kun ikä vaikutti merkittävästi tamoksifeenin puhdistumaan, BMI ja pituus vaikuttivat endoksifeenin muodostumisnopeuteen ja vastaavasti tamoksifeenin puhdistumaan.

Huolellisen retrospektiivisen validoinnin jälkeen mallimme validiteetti voidaan testata ennustamalla prospektiivisesti kullekin potilaalle paras annos. Arvioimme Monte-Carlo-simulaatioiden avulla, että käytettäessä 20 mg:n tamoksifeenin standardiannosta 23 % kaikista potilaista ei saavuta endoksifeenin vakaan tilan pitoisuutta > 16 nM. Käytettäessä mallipohjaista tarkkaa annostusta potilaiden osuus, jotka saavuttavat vakaan tilan endoksifeenipitoisuudet yli 16 nmol/l, on 91 %. Näistä viimeisistä 9 %:sta 66 % kaikista potilaista ei saavuta arvoa 16 nM käyttämällä suurinta rekisteröityä 40 mg:n annosta. Jos POP-PK-malli pystyisi identifioimaan riittävän hyvin tämän potilasryhmän, joka ei saavuta 16 nM:n kynnystä suurimmalla määrätyllä 40 mg:n annoksella, heitä voitaisiin jatkossa kohdella eri tavalla kuin adjuvanttihoidon alussa. Esimerkki tästä ovat aromataasi-inhibiittorit.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on lisätä potilaiden osuutta, jotka saavuttavat endoksifeenitason 16 nM saavutettuaan vakaan tilan endoksifeenipitoisuudet plasmassa käyttämällä MIPD:tä. Tässä tutkimuksessa validoimme prospektiivisesti POP-PK-mallin ja arvioimme MIPD:n soveltuvuutta rutiininomaiseen kliiniseen käyttöön.