Studie predikce tamoxifenu u pacientů s ER+ rakovinou prsu (PREDICTAM)

Tamoxifen, selektivní modulátor estrogenových receptorů, je v současnosti standardní adjuvantní léčbou rakoviny prsu. Tamoxifen je proléčivo a zejména uplatňuje svůj účinek prostřednictvím svého nejaktivnějšího metabolitu endoxifenu. Enzymy cytochromu P450 (CYP), zejména CYP2D6, přeměňují tamoxifen na endoxifen. Polymorfismy v genu CYP2D6 mohou bránit aktivitě CYP2D6 a následně vést ke snížení koncentrací endoxifenu. Madlensky a kol. zjistili přímou souvislost mezi koncentracemi endoxifenu a recidivou karcinomu prsu v retrospektivní kohortě. Pacientky s koncentracemi endoxifenu pod 16 nmol/l měly o 30 % vyšší riziko recidivy karcinomu prsu než pacientky s koncentracemi endoxifenu nad touto hranicí. Madlensky a kol. také zjistili, že fenotypy CYP2D6 se středním a pomalým metabolizmem byly spojeny s hladinami endoxifenu pod prahovou hodnotou 16 nmol/l. Souvislost mezi fenotypy CYP2D6 a hladinami endoxifenu byla od té doby potvrzena několika dalšími studiemi. V několika retrospektivních studiích přibližně 20–24 % pacientek s tamoxifenem nedosáhne prahové hodnoty 16 nmol/l endoxifenu v ustáleném stavu. Terapeutické monitorování léků (TDM) by mohlo být použito ke zvýšení pravděpodobnosti dosažení této hranice na 89 % po 6 měsících. U TDM je dávka korigována po dosažení ustáleného stavu a pacienti jsou často adekvátně léčeni až po 3 až 6 měsících. Abychom tomuto problému zabránili a předpověděli správnou dávku tamoxifenu na začátku léčby, bylo by možné použít přesné dávkování podle modelu (MIPD). V předchozím výzkumu na Erasmus MC byl vyvinut populační farmakokinetický (POP-PK) model. POP-PK-modelování je technika matematického modelování, která popisuje farmakokinetiku léku pro každého jednotlivce na základě charakteristik pacienta. POPPK model může popisovat a předpovídat absorpci, distribuci, metabolismus a eliminaci léku v těle a předpovídat profily koncentrace v krvi v čase před skutečným podáním léku. V předchozím, dosud nepublikovaném výzkumu jsme vyvinuli POP-PK model k popisu farmakokinetiky tamoxifenu a endoxifenu. V tomto modelu jsme hodnotili aktivitu různých jednonukleotidových polymorfismů (SNP) na spojitém měřítku. Kromě toho současné podávání inhibitorů CYP3A4 a CYP2D6 ovlivnilo tvorbu endoxifenu. Zatímco věk významně ovlivnil clearance tamoxifenu, BMI a výška ovlivnily rychlost tvorby endoxifenu a clearance tamoxifenu.

Po pečlivé retrospektivní validaci lze validitu našeho modelu otestovat prospektivním předpovídáním nejlepší dávky pro každého pacienta. Pomocí Monte-Carlo simulací jsme odhadli, že při použití standardní dávky 20 mg tamoxifenu 23 % všech pacientek nedosáhne koncentrace endoxifenu v ustáleném stavu >16 nM. Při použití modelově informovaného přesného dávkování bude podíl pacientů, kteří dosáhnou koncentrace endoxifenu v ustáleném stavu nad 16 nmol/l, 91 %. Z těchto konečných 9 % 66 % všech pacientů nedosáhne 16 nM při použití nejvyšší registrované dávky 40 mg. Pokud by POP-PK model dokázal adekvátně identifikovat tuto skupinu pacientů, která nedosáhne prahu 16 nM s nejvyšší předepsanou dávkou 40 mg, mohla by být v budoucnu léčena odlišně od začátku adjuvantní terapie. Příkladem toho jsou inhibitory aromatázy.

Primárním cílem této studie je zvýšit podíl pacientů, kteří dosáhnou hladiny endoxifenu 16 nM po dosažení ustálených plazmatických koncentrací endoxifenu pomocí MIPD. V této studii budeme prospektivně ověřovat POP-PK model a hodnotit proveditelnost MIPD pro rutinní klinické použití.