Badanie przewidywania tamoksyfenu u pacjentów z rakiem piersi ER + (PREDICTAM)

Tamoksyfen, selektywny modulator receptora estrogenowego, jest obecnie standardowym leczeniem uzupełniającym raka piersi. Tamoksyfen jest prolekiem i wywiera swoje działanie w szczególności poprzez swój najbardziej aktywny metabolit endoksyfen. Enzymy cytochromu P450 (CYP), w szczególności CYP2D6, przekształcają tamoksyfen w endoksyfen. Polimorfizmy w genie CYP2D6 mogą hamować aktywność CYP2D6, a następnie prowadzić do zmniejszenia stężenia endoksyfenu. Madlensky i in. odkryli bezpośredni związek między stężeniami endoksyfenu a nawrotem raka piersi w kohorcie retrospektywnej. Pacjenci ze stężeniem endoksyfenu poniżej 16 nmol/l mieli o 30% większe ryzyko nawrotu raka piersi niż pacjenci ze stężeniem endoksyfenu powyżej tego progu. Madlensky i in. odkryli również, że fenotypy średnio- i słabo metabolizujące CYP2D6 były związane z poziomami endoksyfenu poniżej progu 16 nmol/l. Związek między fenotypami CYP2D6 a poziomami endoksyfenu został już potwierdzony w kilku innych badaniach. W kilku badaniach retrospektywnych około 20-24% pacjentów otrzymujących tamoksyfen nie osiąga progu stężenia endoksyfenu 16 nmol/l w stanie stacjonarnym. W celu zwiększenia prawdopodobieństwa osiągnięcia tego progu do 89% po 6 miesiącach można zastosować terapeutyczne monitorowanie leków (TDM). W przypadku TDM dawkę koryguje się po osiągnięciu stanu stacjonarnego, a pacjenci są często odpowiednio leczeni dopiero po 3 do 6 miesiącach. Aby przeciwdziałać temu problemowi i przewidzieć prawidłową wyjściową dawkę tamoksyfenu, można zastosować precyzyjne dawkowanie oparte na modelu (MIPD). We wcześniejszych badaniach w KM Erasmusa opracowano model farmakokinetyki populacyjnej (POP-PK). Modelowanie POP-PK to technika modelowania matematycznego, która opisuje farmakokinetykę leku dla każdej osoby na podstawie charakterystyki pacjenta. Model POPPK może opisywać i przewidywać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację leku w organizmie oraz przewidywać profile stężenie we krwi w czasie przed faktycznym podaniem leku. W poprzednich, jeszcze nie opublikowanych badaniach opracowaliśmy model POP-PK do opisu farmakokinetyki tamoksyfenu i endoksyfenu. W tym modelu oceniliśmy aktywność różnych polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) w skali ciągłej. Ponadto jednoczesne podawanie inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6 wpływało na powstawanie endoksyfenu. Podczas gdy wiek istotnie wpływał na klirens tamoksyfenu, BMI i wzrost wpływały odpowiednio na szybkość tworzenia endoksyfenu i klirens tamoksyfenu.

Po starannej walidacji retrospektywnej ważność naszego modelu można przetestować, prospektywnie przewidując najlepszą dawkę dla każdego pacjenta. Korzystając z symulacji Monte-Carlo oszacowaliśmy, że przy zastosowaniu standardowej dawki tamoksyfenu 20 mg, 23% wszystkich pacjentów nie osiągnie stężenia endoksyfenu w stanie stacjonarnym > 16 nM. Stosując precyzyjne dawkowanie oparte na modelu, odsetek pacjentów, którzy osiągną stężenie endoksyfenu w stanie stacjonarnym powyżej 16 nmol/l wyniesie 91%. Spośród tych ostatnich 9%, 66% wszystkich pacjentów nie osiągnie 16 nM przy użyciu najwyższej zarejestrowanej dawki 40 mg. Jeśli model POP-PK mógłby odpowiednio zidentyfikować tę grupę pacjentów, która nie osiągnie progu 16 nM przy najwyższej przepisanej dawce 40 mg, mogliby oni w przyszłości być leczeni inaczej niż na początku leczenia uzupełniającego. Przykładem tego są inhibitory aromatazy.

Głównym celem tego badania jest zwiększenie odsetka pacjentów, którzy osiągnęli poziom endoksyfenu 16 nM po osiągnięciu stężenia endoksyfenu w osoczu w stanie stacjonarnym przy użyciu MIPD. W tym badaniu będziemy prospektywnie walidować model POP-PK i oceniać wykonalność MIPD do rutynowego zastosowania klinicznego.