Tamoxifen-forudsigelsesundersøgelse hos patienter med ER+ brystkræft (PREDICTAM)

Tamoxifen, en selektiv østrogenreceptormodulator, er i øjeblikket standard-of-care adjuverende behandling af brystkræft. Tamoxifen er et prodrug og udøver især sin virkning gennem sin mest aktive metabolit endoxifen. Cytokrom P450 (CYP) enzymer, især CYP2D6, omdanner tamoxifen til endoxifen. Polymorfier i CYP2D6-genet kan hæmme CYP2D6-aktivitet og efterfølgende føre til nedsatte koncentrationer af endoxifen. Madlensky et al. fandt en direkte sammenhæng mellem endoxifenkoncentrationer og tilbagefald af brystkræft i en retrospektiv kohorte. Patienter med endoxifenkoncentrationer under 16 nmol/L havde en 30 % højere risiko for tilbagefald af brystkræft end patienter med endoxifenkoncentrationer over denne tærskel. Madlensky et al. fandt også, at CYP2D6-fænotyper med mellemliggende og dårlig metabolisering var forbundet med endoxifenniveauer under tærsklen på 16 nmol/L. Sammenhængen mellem CYP2D6-fænotyper og endoxifenniveauer er siden blevet bekræftet af flere andre undersøgelser. I flere retrospektive undersøgelser når ca. 20-24 % af tamoxifenpatienterne ikke endoxifentærsklen på 16 nmol/L ved steady state. Terapeutisk lægemiddelovervågning (TDM) kunne bruges til at øge sandsynligheden for at nå denne tærskel til 89 % efter 6 måneder. Med TDM korrigeres dosis efter at have nået steady state, og patienter behandles ofte først tilstrækkeligt efter 3 til 6 måneder. For at imødegå dette problem og forudsige den korrekte tamoxifendosis ved baseline, kunne model-informeret præcisionsdosering (MIPD) bruges. I tidligere forskning ved Erasmus MC er der udviklet en populationsfarmakokinetisk (POP-PK) model. POP-PK-modellering er en matematisk modelleringsteknik, der beskriver et lægemiddels farmakokinetik for hvert individ baseret på patientkarakteristika. En POPPK-model kan beskrive og forudsige absorption, distribution, metabolisme og eliminering af et lægemiddel i kroppen og forudsige blodkoncentrations-tidsprofiler forud for den faktiske administration af lægemidlet. I tidligere, endnu ikke offentliggjort forskning, har vi udviklet en POP-PK-model til at beskrive tamoxifen og endoxifens farmakokinetik. I denne model har vi evalueret aktiviteten af ​​forskellige enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) på en kontinuerlig skala. Derudover påvirkede den samtidige administration af CYP3A4- og CYP2D6-hæmmere endoxifendannelsen. Mens alder signifikant påvirkede tamoxifen-clearance, påvirkede BMI og højde henholdsvis endoxifen-dannelseshastigheden og tamoxifen-clearance.

Efter omhyggelig retrospektiv validering kan validiteten af ​​vores model testes ved prospektivt at forudsige den bedste dosis for hver patient. Ved hjælp af Monte-Carlo-simuleringer estimerede vi, at ved brug af standarddosis på 20 mg tamoxifen, vil 23% af alle patienter ikke nå endoxifen-steady-state-koncentration >16 nM. Ved brug af modelinformeret præcisionsdosering vil andelen af ​​patienter, der når steady-state endoxifenkoncentrationer over 16 nmol/L være 91 %. Ud af disse sidste 9 % vil 66 % af alle patienter ikke nå 16 nM ved brug af den højeste registrerede dosis på 40 mg. Hvis POP-PK-modellen tilstrækkeligt kunne identificere denne patientgruppe, som ikke vil nå tærsklen på 16 nM med den højeste ordinerede dosis på 40 mg, kan de i fremtiden blive behandlet anderledes fra starten af ​​adjuverende terapi. Et eksempel på dette er aromatasehæmmere.

Det primære formål med denne undersøgelse er at øge andelen af ​​patienter, der når et endoxifenniveau på 16 nM efter at have nået steady state endoxifenplasmakoncentrationer ved brug af MIPD. I denne undersøgelse vil vi prospektivt validere en POP-PK-model og evaluere gennemførligheden af ​​MIPD til rutinemæssig klinisk brug.