Étude de prédiction du tamoxifène chez des patientes atteintes d'un cancer du sein ER+ (PREDICTAM)

Le tamoxifène, un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes, est actuellement le traitement adjuvant de référence du cancer du sein. Le tamoxifène est une prodrogue et exerce notamment son effet par l'intermédiaire de son métabolite le plus actif, l'endoxifène. Les enzymes du cytochrome P450 (CYP), en particulier le CYP2D6, convertissent le tamoxifène en endoxifène. Les polymorphismes du gène CYP2D6 peuvent entraver l'activité du CYP2D6 et entraîner par la suite une diminution des concentrations d'endoxifène. Madlenski et al. ont trouvé une association directe entre les concentrations d'endoxifène et la récidive du cancer du sein dans une cohorte rétrospective. Les patientes dont les concentrations d'endoxifène étaient inférieures à 16 nmol/L présentaient un risque de récidive du cancer du sein 30 % plus élevé que les patientes dont les concentrations d'endoxifène étaient supérieures à ce seuil. Madlenski et al. ont également constaté que les phénotypes de métaboliseur intermédiaire et lent du CYP2D6 étaient associés à des niveaux d'endoxifène inférieurs au seuil de 16 nmol/L. L'association entre les phénotypes du CYP2D6 et les taux d'endoxifène a depuis été confirmée par plusieurs autres études. Dans plusieurs études rétrospectives, environ 20 à 24 % des patients sous tamoxifène n'atteignent pas le seuil d'endoxifène de 16 nmol/L à l'état d'équilibre. Le suivi thérapeutique médicamenteux (TDM) pourrait être utilisé pour augmenter la probabilité d'atteindre ce seuil à 89 % après 6 mois. Avec le TDM, la dose est corrigée après avoir atteint l'état d'équilibre et les patients ne sont souvent traités de manière adéquate qu'après 3 à 6 mois. Pour contrer ce problème et prédire la dose correcte de tamoxifène au départ, le dosage de précision basé sur un modèle (MIPD) pourrait être utilisé. Dans des recherches antérieures à l'Erasmus MC, un modèle de pharmacocinétique de population (POP-PK) a été développé. La modélisation POP-PK est une technique de modélisation mathématique qui décrit la pharmacocinétique d'un médicament pour chaque individu en fonction des caractéristiques du patient. Un modèle POPPK peut décrire et prédire l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination d'un médicament dans le corps et prédire les profils concentration sanguine-temps avant l'administration réelle du médicament. Dans des recherches antérieures non encore publiées, nous avons développé un modèle POP-PK pour décrire la pharmacocinétique du tamoxifène et de l'endoxifène. Dans ce modèle, nous avons évalué l'activité de différents polymorphismes mononucléotidiques (SNP) sur une échelle continue. De plus, l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 a influencé la formation d'endoxifène. Alors que l'âge influençait de manière significative la clairance du tamoxifène, l'IMC et la taille affectaient respectivement le taux de formation d'endoxifène et la clairance du tamoxifène.

Après une validation rétrospective minutieuse, la validité de notre modèle peut être testée en prédisant de manière prospective la meilleure dose pour chaque patient. À l'aide de simulations Monte-Carlo, nous avons estimé qu'en utilisant la dose standard de 20 mg de tamoxifène, 23 % de tous les patients n'atteindront pas une concentration d'endoxifène à l'état d'équilibre > 16 nM. En utilisant un dosage de précision basé sur un modèle, la proportion de patients qui atteignent des concentrations d'endoxifène à l'état d'équilibre supérieures à 16 nmol/L sera de 91 %. Sur ces derniers 9 %, 66 % de tous les patients n'atteindront pas 16 nM en utilisant la dose enregistrée la plus élevée de 40 mg. Si le modèle POP-PK pouvait identifier adéquatement ce groupe de patients, qui n'atteindraient pas le seuil de 16 nM avec la dose maximale prescrite de 40 mg, ils pourraient à l'avenir être traités différemment dès le début du traitement adjuvant. Un exemple de ceci sont les inhibiteurs de l'aromatase.

L'objectif principal de cette étude est d'augmenter la proportion de patients qui atteignent un niveau d'endoxifène de 16 nM après avoir atteint des concentrations plasmatiques d'endoxifène à l'état d'équilibre à l'aide de MIPD. Dans cette étude, nous validerons de manière prospective un modèle POP-PK et évaluerons la faisabilité de la MIPD pour une utilisation clinique de routine.