非免疫性胎児水腫の病因の解明

非免疫性胎児水腫（NIHF）の病因は、標準的な出生前検査後の全症例の少なくとも半分で不明のままです。ゲノム検査と詳細な表現型解析による包括的なアプローチは、この非常に病的な状態をよりよく理解し、最終的に転帰を改善するために重要です。 NIHF は 1,700 人の妊娠に最大 1 人に発生し、出生前超音波検査で異常な胎児液の貯留 (心嚢液、胸水、腹水、皮膚浮腫など) が検出された場合に診断されます。 リスクには、症例の 57 ～ 80% の早産、17 ～ 30% の死産、および 29 ～ 50% の新生児死亡が含まれます。 病因が不明な場合、集中的なケアと利用可能な治療の迅速な開始のための重要な出生前および出生後の機会が失われます。 対照的に、遺伝性貧血やリソソーム蓄積症などの病因が見つかった場合、出生前のカウンセリングに重点が置かれ、胎児と新生児へのリスクが正確に予測され、子宮内監視と子宮内輸血などの利用可能な治療が実施され、出生後の治療が行われます。結果を最適化するために迅速に開始されます。

多くの遺伝的病因が NIHF の根底にある可能性があり、特に標準的なマイクロアレイや核型では見逃された単一遺伝子疾患が考えられます。 エクソーム シーケンス (ES)、全ゲノム シーケンス (WGS)、および機能研究は、出生前診断のための新しいツールです。 ES は 20,000 を超える遺伝子を調べ、WGS はこれらの遺伝子と他の構造的なゲノム変化を調べ、RNA シーケンスなどの機能研究はゲノム変化の下流への影響を評価します。 この作業の前に、これらのアプローチは NIHF の研究に使用されていませんでした。 標準的な遺伝子検査では説明できない 127 の NIHF 症例の予備研究で、研究チームは 29% で ES の診断的バリアントを特定し、別の 9% で潜在的に重要なバリアントを特定しました。 この収量は、ES を伴うすべての胎児異常について報告されている 8.5 ～ 10% よりもはるかに高く、NIHF における単一遺伝子障害の負担が強調されています。 研究チームは、出生前および出生後の管理だけでなく、最終的な重症度が大きく異なる遺伝性疾患を特定しました。 ただし、これらのケースのケアを改善するための重要なステップが残っています。NIHFの遺伝的病因をより完全に理解するために、追加の根本的な遺伝的変異、構造再編成、および候補遺伝子を特定します。より大規模で人種的に多様なコホートを登録して、疾患の特定における格差を縮小します。また、周産期の表現型に関する知識を拡大し、出生前シーケンスの収量を最適化するために、NIHF で発現する遺伝性疾患の子宮内および出生後の特徴を包括的に説明します。

包括的な仮説は、NIHF の正確な病因を発見することで、対象を絞った早期の出生前および出生後のケアを通じて結果を改善する重要な機会が生まれるというものです。 127 例のシーケンシングが行われた HyDROPS 研究 (Hydrops: 精密研究による結果の診断と再定義) は PI によって実施され、専門家である学際的なチームは、次のステップ (HyDROPS2) を前進させるのに理想的な位置にあります。 この研究は、全国の5つの大規模な医療センターから登録して、コホートの人種的および先祖の多様性を高め、NIHFの根底にある遺伝病を徹底的に解明し、出生前診断の精度を向上させるために子宮内および出生後の表現型を詳細に調べます。 この研究の具体的な目的は次のとおりです。

具体的な目的 1: 大規模で多様なコホートにおける WGS および RNA シーケンスを使用して、NIHF の根底にある追加の遺伝病および新規のゲノム変異体を発見します。 目的 1A) ES では説明できない HyDROPS のケースで、WGS を使用して新しいゲノムバリアントを発見する。 目的 1B) WGS を使用して新規のゲノムバリアントを特定し、将来的に登録された、人種的に多様な大規模な HyDROPS2 コホートで、RNA シーケンスを使用して選択したバリアントの機能的結果を特定します。 原因不明の NIHF の全症例の 40% で WGS による診断的変異、RNA シーケンシングを受けるように選択された症例の 10% での診断的変異、および病因を理解するために重要な多くの追加の疾患とゲノム変異を特定することが期待されています。 NIHF。

特定の目的 2: HyDROPS および HyDROPS2 で NIHF 症例の出生前および出生後の表現型を特徴付け、疾患固有の特徴に関する知識を広げ、診断精度を最適化します。 目的 2A) 子宮内で見逃された表現型データを取得するために、死亡の死後の特徴と生きているケースの長期的な結果を説明します。 目的 2B) 出生後の表現型を使用して出生前の WGS データを再分析し、子宮内表現型のみが組み込まれたときに見逃された診断を特定します。 目的 2C) NIHF の根底にあると研究者が診断する遺伝病の全スペクトルの出生前の表現型の特徴を特徴付けます。 かなりの割合の症例が、正確な疾患の同定に重要な追加の生後表現型を有することが予想され、生後表現型を利用した WGS データを再分析すると、元々陰性または決定的でない症例の 20% で診断が得られ、多くの子宮内特徴遺伝病は認識されていないため、正確な出生前診断が制限されています。

これらの目的を通じて、研究チームは NIHF のゲノム病因と子宮内での疾患固有の特徴をより深く理解することができます。 これは、早期かつ正確な診断を通じてNIHFへの出生前アプローチを再定義し、子宮内管理戦略における新規の疾患固有の開発の基礎を築くでしょう。 この正確なアプローチは、NIHF に遭遇する胎児と家族の進路を改善します。