Afdækning af ætiologierne ved ikke-immun Hydrops Fetalis

Ætiologien af ​​non-immun hydrops fetalis (NIHF) forbliver ukendt i mindst halvdelen af ​​alle tilfælde efter standard prænatal testning; den omfattende tilgang med genomisk testning og detaljeret fænotyping er afgørende for bedre at forstå denne meget sygelige tilstand og i sidste ende forbedre resultaterne. NIHF forekommer i op til 1 ud af 1700 graviditeter og diagnosticeres, når unormale føtale væskeansamlinger (såsom perikardiel effusion, pleural effusion, ascites og hudødem) påvises på prænatal ultralyd. Risici omfatter for tidlig fødsel i 57-80 % af tilfældene, dødfødsel i 17-30 % og neonatal død i 29-50 %. Når ætiologien er ukendt, savnes kritiske præ- og postnatale muligheder for fokuseret pleje og hurtig påbegyndelse af tilgængelige behandlinger. I modsætning hertil, når en ætiologi såsom arvelig anæmi eller lysosomal opbevaringsforstyrrelse er fundet, er prænatal rådgivning fokuseret, risici for fosteret og nyfødte er præcist forudset, in utero overvågning og tilgængelige behandlinger såsom intrauterine transfusioner implementeres, og postnatale behandlinger er omgående iværksat for at optimere resultaterne.

Mange genetiske ætiologier kan ligge til grund for NIHF, især enkelt gen lidelser savnet af standard mikroarray og karyotype. Exome-sekventering (ES), helgenom-sekventering (WGS) og funktionelle undersøgelser er nye værktøjer til prænatal diagnose. ES undersøger >20.000 gener, WGS undersøger disse gener såvel som andre strukturelle genomiske ændringer, og funktionelle undersøgelser såsom RNA-sekventering evaluerer nedstrøms effekter af genomiske ændringer. Forud for dette arbejde var disse tilgange ikke blevet brugt til at studere NIHF. I en foreløbig undersøgelse af 127 NIHF-tilfælde, der ikke blev forklaret ved standard genetisk testning, identificerede undersøgelsesholdet diagnostiske varianter hos 29 % med ES og en variant af potentiel betydning hos yderligere 9 %. Dette udbytte er meget højere end de 8,5-10%, der er rapporteret for alle føtale anomalier med ES, hvilket fremhæver byrden af ​​enkelt gen lidelser i NIHF. Undersøgelsesholdet identificerede genetiske sygdomme med meget varierende ultimativ sværhedsgrad såvel som præ- og postnatal behandling. Der er dog stadig vigtige skridt til at forbedre behandlingen af ​​disse tilfælde: Identificer yderligere underliggende genetiske varianter, strukturelle omarrangementer og kandidatgener for bedre at forstå de genetiske ætiologier af NIHF; tilmelde en større, racemæssigt mangfoldig kohorte for at mindske forskelle i sygdomsidentifikation; og udførligt beskrive in utero og postnatale træk ved genetiske sygdomme, der manifesterer sig med NIHF for at udvide viden om deres perinatale fænotyper og optimere udbyttet af prænatal sekventering.

Den overordnede hypotese er, at opdagelse af de præcise ætiologier af NIHF vil skabe kritiske muligheder for at forbedre resultater gennem tidligere, målrettet præ- og postnatal pleje. HyDROPS-undersøgelsen (Hydrops: Diagnosing and Re-definiing Outcomes with Precision Study), hvor 127 tilfælde blev sekventeret, blev udført af PI, og det multidisciplinære eksperthold er ideelt placeret til at føre de næste skridt (HyDROPS2) fremad. Undersøgelsen vil tilmelde sig 5 store medicinske centre over hele landet for at øge race- og forfædrediversiteten af ​​kohorten for grundigt at belyse genetiske sygdomme, der ligger til grund for NIHF, og udføre detaljeret in utero og postnatal fænotyping for at forbedre nøjagtigheden af ​​prænatal diagnose. De specifikke mål med undersøgelsen er:

Specifikt mål 1: Opdag yderligere genetiske sygdomme og nye genomiske varianter, der ligger til grund for NIHF med WGS- og RNA-sekventering i en stor, forskelligartet kohorte. Formål 1A) Afdække nye genomiske varianter med WGS i HyDROPS-tilfælde, der ikke er forklaret af ES. Formål 1B) Identificere nye genomiske varianter med WGS såvel som funktionelle konsekvenser af udvalgte varianter med RNA-sekventering i en stor, prospektivt tilmeldt, racemæssigt forskelligartet HyDROPS2-kohorte. Det forventes at identificere en diagnostisk variant i 40 % af alle uforklarede NIHF-tilfælde med WGS, en diagnostisk variant i 10 % af tilfældene udvalgt til at gennemgå RNA-sekventering, samt mange yderligere sygdomme og genomiske varianter, der er kritiske for at forstå ætiologierne NIHF.

Specifikt mål 2: Karakterisere de præ- og postnatale fænotyper for NIHF-tilfælde i HyDROPS og HyDROPS2 for at udvide viden om sygdomsspecifikke funktioner og optimere diagnostisk nøjagtighed. Formål 2A) Beskriv postmortem-træk for dødsfald og langsigtede resultater for levende tilfælde for at fange fænotypiske data savnet in utero. Formål 2B) Genanalysere prænatale WGS-data ved hjælp af postnatal fænotype for at identificere diagnoser, der er gået glip af, når kun den in utero-fænotype var inkorporeret. Mål 2C) Karakterisere de prænatale fænotypiske træk for hele spektret af genetiske sygdomme, som efterforskerne diagnosticerer underliggende NIHF. Det forventes, at en betydelig del af tilfældene vil have yderligere postnatal fænotype, der er vigtig for nøjagtig sygdomsidentifikation, at genanalyse af WGS-data ved brug af postnatal fænotype vil give en diagnose i 20 % af de oprindeligt negative eller inkonklusive tilfælde, og at mange in utero-træk ved genetiske sygdomme er underkendt og begrænser dermed præcis prænatal diagnose.

Gennem disse mål vil undersøgelsesholdet opnå en meget dybere forståelse af de genomiske ætiologier og sygdomsspecifikke in utero-træk ved NIHF. Dette vil lægge grunden til at omdefinere den prænatale tilgang til NIHF gennem tidligere og præcis diagnose og at udvikle nye, sygdomsspecifikke in utero-håndteringsstrategier. Denne præcisionstilgang vil forbedre kurset for fostre og familier, der møder NIHF.