Раскрытие этиологии неиммунной водянки плода

Этиология неиммунной водянки плода (NIHF) остается неизвестной как минимум в половине всех случаев после стандартного пренатального тестирования; комплексный подход с геномным тестированием и подробным фенотипированием имеет решающее значение для лучшего понимания этого крайне болезненного состояния и, в конечном итоге, для улучшения результатов. NIHF возникает примерно в 1 из 1700 беременностей и диагностируется при обнаружении аномальных скоплений жидкости плода (таких как перикардиальный выпот, плевральный выпот, асцит и отек кожи) на пренатальном УЗИ. Риски включают преждевременные роды в 57-80% случаев, мертворождение в 17-30% и неонатальную смерть в 29-50%. Когда этиология неизвестна, критические пре- и постнатальные возможности для целенаправленной помощи и быстрого начала доступных методов лечения упускаются. Напротив, при обнаружении такой этиологии, как наследственная анемия или лизосомная болезнь накопления, основное внимание уделяется пренатальному консультированию, точному прогнозированию рисков для плода и новорожденного, внедрению внутриутробного наблюдения и доступным методам лечения, таким как внутриматочное переливание крови, а также послеродовому лечению. незамедлительно инициированы для оптимизации результатов.

Многие генетические этиологии могут лежать в основе NIHF, в частности, нарушения одного гена, пропущенные стандартным микрочипом и кариотипом. Секвенирование экзома (ES), секвенирование всего генома (WGS) и функциональные исследования являются новыми инструментами для пренатальной диагностики. ES исследует более 20 000 генов, WGS исследует эти гены, а также другие структурные геномные изменения, а функциональные исследования, такие как секвенирование РНК, оценивают последующие эффекты геномных изменений. До этой работы эти подходы не использовались для изучения NIHF. В предварительном исследовании 127 случаев NIHF, необъяснимых стандартным генетическим тестированием, исследовательская группа выявила диагностические варианты в 29% случаев с ES и вариант потенциальной значимости еще в 9%. Этот выход намного выше, чем 8,5-10%, о которых сообщается для всех аномалий плода с ES, что подчеркивает бремя нарушений одного гена при NIHF. Исследовательская группа определила генетические заболевания с очень различной конечной тяжестью, а также до- и послеродовое ведение. Тем не менее, еще предстоит сделать важные шаги для улучшения помощи в таких случаях: выявить дополнительные лежащие в основе генетические варианты, структурные перестройки и гены-кандидаты для более полного понимания генетической этиологии NIHF; зачислить большую, разнообразную в расовом отношении когорту, чтобы уменьшить различия в выявлении заболеваний; и всесторонне описать внутриутробные и постнатальные особенности генетических заболеваний, проявляющихся с NIHF, чтобы расширить знания об их перинатальных фенотипах и оптимизировать результаты пренатального секвенирования.

Общая гипотеза состоит в том, что обнаружение точной этиологии NIHF создаст важные возможности для улучшения результатов за счет более ранней целенаправленной дородовой и послеродовой помощи. Исследование HyDROPS (Hydrops: диагностика и переопределение результатов с помощью точного исследования), в котором было секвенировано 127 случаев, было проведено PI, и междисциплинарная группа экспертов идеально подходит для выполнения следующих шагов (HyDROPS2). В исследовании примут участие 5 крупных медицинских центров по всей стране, чтобы увеличить расовое и родовое разнообразие когорты, чтобы тщательно выяснить генетические заболевания, лежащие в основе NIHF, и провести подробное внутриутробное и постнатальное фенотипирование для повышения точности пренатальной диагностики. Конкретными целями исследования являются:

Конкретная цель 1: обнаружить дополнительные генетические заболевания и новые геномные варианты, лежащие в основе NIHF, с помощью WGS и секвенирования РНК в большой и разнообразной когорте. Цель 1A) Раскрыть новые геномные варианты с WGS в случаях HyDROPS, не объясненных ES. Цель 1B) Идентифицировать новые геномные варианты с помощью WGS, а также функциональные последствия выбранных вариантов с помощью секвенирования РНК в большой, проспективно зарегистрированной, расово разнообразной когорте HyDROPS2. Ожидается, что он выявит диагностический вариант в 40% всех необъяснимых случаев NIHF с WGS, диагностический вариант в 10% случаев, отобранных для секвенирования РНК, а также многие дополнительные заболевания и геномные варианты, которые имеют решающее значение для понимания этиологии НИХФ.

Конкретная цель 2: Охарактеризовать пре- и постнатальные фенотипы для случаев NIHF в HyDROPS и HyDROPS2, чтобы расширить знания о специфических особенностях заболевания и оптимизировать точность диагностики. Цель 2A) Описать патологоанатомические признаки смерти и долгосрочные исходы для живых случаев, чтобы зафиксировать фенотипические данные, пропущенные в утробе матери. Цель 2B) Повторный анализ пренатальных данных WGS с использованием постнатального фенотипа для выявления диагнозов, пропущенных при включении только внутриутробного фенотипа. Цель 2C) Охарактеризовать пренатальные фенотипические особенности для всего спектра генетических заболеваний, которые исследователи диагностируют в основе NIHF. Ожидается, что значительная часть случаев будет иметь дополнительный постнатальный фенотип, важный для точной идентификации заболевания, что повторный анализ данных WGS с использованием постнатального фенотипа позволит поставить диагноз в 20% первоначально отрицательных или неубедительных случаев, и что многие внутриутробные признаки генетические заболевания недооцениваются и, таким образом, ограничивают точную пренатальную диагностику.

Благодаря этим целям исследовательская группа получит гораздо более глубокое понимание геномной этиологии и специфических для внутриутробного развития особенностей NIHF. Это заложит основу для пересмотра пренатального подхода к NIHF за счет более ранней и точной диагностики, а также для разработки новых, специфичных для заболевания стратегий ведения внутриутробно. Этот точный подход улучшит курс для плодов и семей, столкнувшихся с NIHF.