Descubriendo las etiologías de la hidropesía fetal no inmune

La etiología de la hidropesía fetal no inmune (NIHF, por sus siglas en inglés) sigue siendo desconocida en al menos la mitad de todos los casos después de las pruebas prenatales estándar; el enfoque integral con pruebas genómicas y fenotipado detallado es fundamental para comprender mejor esta afección altamente mórbida y, en última instancia, mejorar los resultados. NIHF ocurre en hasta 1 de cada 1700 embarazos y se diagnostica cuando se detectan acumulaciones anormales de líquido fetal (como derrame pericárdico, derrame pleural, ascitis y edema de la piel) en una ecografía prenatal. Los riesgos incluyen parto prematuro en el 57-80% de los casos, muerte fetal en el 17-30% y muerte neonatal en el 29-50%. Cuando se desconoce la etiología, se pierden oportunidades prenatales y posnatales críticas para la atención enfocada y el inicio rápido de los tratamientos disponibles. Por el contrario, cuando se encuentra una etiología como una anemia hereditaria o un trastorno de almacenamiento lisosomal, se enfoca el asesoramiento prenatal, se anticipan con precisión los riesgos para el feto y el recién nacido, se implementan la vigilancia intrauterina y los tratamientos disponibles, como las transfusiones intrauterinas, y se recomiendan los tratamientos posnatales. iniciarse con prontitud para optimizar los resultados.

Muchas etiologías genéticas pueden ser la base de la NIHF, en particular los trastornos de un solo gen que no se detectan en el microarreglo estándar y el cariotipo. La secuenciación del exoma (ES), la secuenciación del genoma completo (WGS) y los estudios funcionales son herramientas emergentes para el diagnóstico prenatal. ES examina >20 000 genes, WGS examina estos genes, así como otros cambios genómicos estructurales, y los estudios funcionales, como la secuenciación de ARN, evalúan los efectos posteriores de los cambios genómicos. Antes de este trabajo, estos enfoques no se habían utilizado para estudiar NIHF. En un estudio preliminar de 127 casos de NIHF no explicados por las pruebas genéticas estándar, el equipo de estudio identificó variantes de diagnóstico en el 29 % con ES y una variante de importancia potencial en otro 9 %. Este rendimiento es mucho mayor que el 8,5-10 % informado para todas las anomalías fetales con SE, lo que destaca la carga de trastornos de un solo gen en NIHF. El equipo de estudio identificó enfermedades genéticas con una gravedad final muy variable, así como con el manejo prenatal y posnatal. Sin embargo, quedan pasos importantes para mejorar la atención de estos casos: identificar variantes genéticas subyacentes adicionales, reordenamientos estructurales y genes candidatos para comprender más completamente las etiologías genéticas de NIHF; inscribir a una cohorte más grande y racialmente diversa para disminuir las disparidades en la identificación de enfermedades; y describir exhaustivamente las características in utero y posnatales de las enfermedades genéticas que se manifiestan con NIHF para ampliar el conocimiento de sus fenotipos perinatales y optimizar el rendimiento de la secuenciación prenatal.

La hipótesis general es que descubrir las etiologías precisas de NIHF creará oportunidades críticas para mejorar los resultados a través de una atención prenatal y posnatal más temprana y específica. El estudio HyDROPS (Hydrops: diagnóstico y redefinición de resultados con estudio de precisión) en el que se secuenciaron 127 casos fue realizado por el PI, y el equipo multidisciplinario de expertos está en una posición ideal para llevar adelante los próximos pasos (HyDROPS2). El estudio se inscribirá en 5 grandes centros médicos de todo el país para aumentar la diversidad racial y ancestral de la cohorte para dilucidar a fondo las enfermedades genéticas subyacentes a la NIHF y realizar un fenotipado detallado en el útero y posnatal para mejorar la precisión del diagnóstico prenatal. Los objetivos específicos del estudio son:

Objetivo específico 1: Descubrir enfermedades genéticas adicionales y nuevas variantes genómicas subyacentes a NIHF con WGS y secuenciación de ARN en una cohorte grande y diversa. Objetivo 1A) Descubrir nuevas variantes genómicas con WGS en casos HyDROPS no explicados por ES. Objetivo 1B) Identificar nuevas variantes genómicas con WGS, así como las consecuencias funcionales de variantes seleccionadas con secuenciación de ARN en una gran cohorte de HyDROPS2 racialmente diversa, inscrita prospectivamente. Se espera identificar una variante diagnóstica en el 40 % de todos los casos de NIHF sin explicación con WGS, una variante diagnóstica en el 10 % de los casos seleccionados para someterse a secuenciación de ARN, así como muchas enfermedades adicionales y variantes genómicas que son fundamentales para comprender las etiologías de NIHF.

Objetivo específico 2: Caracterizar los fenotipos prenatales y posnatales de los casos de NIHF en HyDROPS e HyDROPS2 para ampliar el conocimiento de las características específicas de la enfermedad y optimizar la precisión del diagnóstico. Objetivo 2A) Describir las características post mórtem de los fallecimientos y los resultados a más largo plazo de los casos vivos para capturar los datos fenotípicos perdidos en el útero. Objetivo 2B) Volver a analizar los datos WGS prenatales utilizando el fenotipo posnatal para identificar los diagnósticos perdidos cuando solo se incorporó el fenotipo en el útero. Objetivo 2C) Caracterizar las características fenotípicas prenatales para el espectro completo de enfermedades genéticas que los investigadores diagnostican subyacentes a la NIHF. Se espera que una proporción sustancial de casos tenga un fenotipo posnatal adicional importante para la identificación precisa de la enfermedad, que volver a analizar los datos WGS utilizando el fenotipo posnatal produzca un diagnóstico en el 20 % de los casos originalmente negativos o no concluyentes, y que muchas características in utero de las enfermedades genéticas no se reconocen lo suficiente y, por lo tanto, limitan el diagnóstico prenatal preciso.

A través de estos objetivos, el equipo de estudio obtendrá una comprensión mucho más profunda de las etiologías genómicas y las características específicas de la enfermedad en el útero de NIHF. Esto sentará las bases para redefinir el enfoque prenatal de NIHF a través de un diagnóstico más temprano y preciso, y para desarrollar nuevas estrategias de manejo en el útero específicas de la enfermedad. Este enfoque de precisión mejorará el curso de los fetos y las familias que se encuentran con NIHF.