Ei-immuunihydropsien sikiön etiologioiden paljastaminen

Ei-immuunisen hydrops fetalis (NIHF) etiologia jää tuntemattomaksi vähintään puolessa kaikista tapauksista tavanomaisen synnytystä edeltävän testauksen jälkeen; kattava lähestymistapa genomitestauksen ja yksityiskohtaisen fenotyypityksen kanssa on ratkaisevan tärkeää tämän erittäin sairastuneen tilan paremman ymmärtämisen ja lopulta tulosten parantamisen kannalta. NIHF esiintyy jopa 1:ssä 1700 raskaudesta, ja se diagnosoidaan, kun synnytystä edeltävässä ultraäänitutkimuksessa havaitaan epänormaaleja sikiön nestekertymiä (kuten sydänpussin effuusio, pleuraeffuusio, askites ja ihoturvotus). Riskejä ovat ennenaikainen synnytys 57-80 prosentissa tapauksista, kuolleena syntymä 17-30 prosentissa ja vastasyntyneiden kuolema 29-50 prosentissa tapauksista. Kun etiologiaa ei tunneta, kriittiset pre- ja postnataaliset mahdollisuudet kohdennettuun hoitoon ja saatavilla olevien hoitojen nopeaan aloittamiseen menetetään. Sitä vastoin, kun etiologia, kuten perinnöllinen anemia tai lysosomaalinen varastointihäiriö, löydetään, synnytystä edeltävä neuvonta keskittyy, sikiölle ja vastasyntyneelle aiheutuvat riskit ennakoidaan tarkasti, kohdunsisäistä seurantaa ja saatavilla olevia hoitoja, kuten kohdunsisäisiä verensiirtoja, toteutetaan ja synnytyksen jälkeisiä hoitoja. aloitetaan viipymättä tulosten optimoimiseksi.

Monet geneettiset etiologiat voivat olla NIHF:n taustalla, erityisesti yksittäisten geenien häiriöt, jotka jäävät huomaamatta standardin mikrosirun ja karyotyypin vuoksi. Exome-sekvensointi (ES), koko genomin sekvensointi (WGS) ja toiminnalliset tutkimukset ovat nousevia työkaluja synnytystä edeltävään diagnoosiin. ES tutkii yli 20 000 geeniä, WGS tutkii näitä geenejä sekä muita rakenteellisia genomimuutoksia, ja toiminnalliset tutkimukset, kuten RNA-sekvensointi, arvioivat genomimuutosten vaikutusta alavirtaan. Ennen tätä työtä näitä lähestymistapoja ei ollut käytetty NIHF:n tutkimiseen. Alustavassa tutkimuksessa, jossa käsiteltiin 127 NIHF-tapausta, joita ei selitetty tavanomaisilla geneettisillä testeillä, tutkimusryhmä tunnisti diagnostisia variantteja 29 prosentilla ES:n kanssa ja potentiaalisen merkityksen muun 9 prosentilla. Tämä saanto on paljon korkeampi kuin 8,5–10 %, joka on raportoitu kaikista ES:n aiheuttamista sikiön poikkeavuuksista, mikä korostaa yhden geenin häiriöiden taakkaa NIHF:ssä. Tutkimusryhmä tunnisti geneettisiä sairauksia, joiden vakavuus vaihtelee suuresti, sekä pre- ja postnataalisen hoidon. Tärkeitä vaiheita on kuitenkin jäljellä näiden tapausten hoidon parantamiseksi: tunnistaa muita taustalla olevia geneettisiä muunnelmia, rakenteellisia uudelleenjärjestelyjä ja ehdokasgeenejä ymmärtääksesi paremmin NIHF:n geneettisiä etiologioita; rekisteröidä suurempi, rodullisesti monimuotoinen kohortti vähentääksesi eroja taudin tunnistamisessa; ja kuvaavat kattavasti NIHF:n yhteydessä ilmenevien geneettisten sairauksien kohdun ja postnataalisia piirteitä laajentaakseen tietoa niiden perinataalisista fenotyypeistä ja optimoidakseen synnytystä edeltävän sekvensoinnin tuottoa.

Yleinen hypoteesi on, että NIHF:n tarkan etiologian löytäminen luo kriittisiä mahdollisuuksia parantaa tuloksia aikaisemmalla, kohdistetulla pre- ja postnataalisella hoidolla. PI suoritti HyDROPS-tutkimuksen (Hydrops: Diagnosing and Re-defining Outcomes with Precision Study), jossa sekvensoitiin 127 tapausta, ja monitieteinen asiantuntijatiimi on ihanteellisessa asemassa viemään seuraavat vaiheet (HyDROPS2) eteenpäin. Tutkimukseen otetaan mukaan viidestä suuresta lääketieteellisestä keskuksesta eri puolilla maata lisätäkseen kohortin rodullista ja esi-isien monimuotoisuutta NIHF:n taustalla olevien geneettisten sairauksien perusteellisen selvittämiseksi ja suorittaa yksityiskohtaista kohdun ja synnytyksen jälkeistä fenotyyppiä parantaakseen synnytystä edeltävän diagnoosin tarkkuutta. Tutkimuksen erityistavoitteet ovat:

Erityinen tavoite 1: Löydä lisää geneettisiä sairauksia ja uusia genomivariantteja, jotka ovat NIHF:n taustalla WGS- ja RNA-sekvensoinnilla suuressa, monipuolisessa kohortissa. Tavoite 1A) Paljasta uusia genomivariantteja WGS:llä HyDROPS-tapauksissa, joita ES ei selitä. Tavoite 1B) Tunnista uudet genomiset variantit WGS:n kanssa sekä valittujen varianttien toiminnalliset seuraukset RNA-sekvensoinnilla suuressa, mahdollisesti ilmoittautuneessa, rodullisesti monimuotoisessa HyDROPS2-kohortissa. Sen odotetaan tunnistavan diagnostisen variantin 40 %:ssa kaikista selittämättömistä NIHF-tapauksista, joissa on WGS, diagnostisen variantin 10 %:ssa tapauksista, jotka valitaan RNA-sekvensointiin, sekä monia muita sairauksia ja genomivariantteja, jotka ovat kriittisiä taudin etiologioiden ymmärtämisen kannalta. NIHF.

Erityinen tavoite 2: Karakterisoi NIHF-tapausten pre- ja postnataalisia fenotyyppejä HyDROPS- ja HyDROPS2-tutkimuksissa laajentaaksesi tietoa sairauskohtaisista piirteistä ja optimoidaksesi diagnostisen tarkkuuden. Tavoite 2A) Kuvaa kuolemanjälkeisiä piirteitä ja elävien tapausten pitkän aikavälin tuloksia, jotta voidaan kaapata kohdussa menetetyt fenotyyppitiedot. Tavoite 2B) Analysoi uudelleen synnytystä edeltävä WGS-data käyttämällä postnataalista fenotyyppiä tunnistaaksesi diagnoosit, jotka jäivät huomaamatta, kun vain in utero fenotyyppi sisällytettiin. Tavoite 2C) Kuvaile synnytystä edeltäviä fenotyyppisiä piirteitä kaikille tutkijoiden diagnosoimien geneettisten sairauksien taustalla olevalle NIHF:lle. On odotettavissa, että huomattavalla osalla tapauksista on ylimääräinen postnataalinen fenotyyppi, joka on tärkeä taudin tarkan tunnistamisen kannalta, että WGS-tietojen uudelleenanalyysi postnataalista fenotyyppiä hyödyntäen antaa diagnoosin 20 prosentissa alun perin negatiivisista tai epäselvistä tapauksista ja että monet synnytyksen sisäisiä piirteitä geneettiset sairaudet ovat alitunnustettuja ja rajoittavat siten tarkkaa syntymää edeltävää diagnoosia.

Näiden tavoitteiden kautta tutkimusryhmä saa paljon syvemmän ymmärryksen NIHF:n genomista etiologioista ja sairauskohtaisista in utero piirteistä. Tämä luo pohjan NIHF:n synnytystä edeltävän lähestymistavan uudelleenmäärittelylle aikaisemman ja tarkan diagnoosin avulla ja uusien, sairauskohtaisten kohdun hallintastrategioiden kehittämiseksi. Tämä tarkka lähestymistapa parantaa sikiöiden ja perheiden kurssia, jotka kohtaavat NIHF:n.