Het blootleggen van de etiologieën van niet-immune Hydrops Fetalis

De etiologie van niet-immune hydrops foetalis (NIHF) blijft onbekend in ten minste de helft van alle gevallen na standaard prenatale testen; de alomvattende aanpak met genomische testen en gedetailleerde fenotypering is van cruciaal belang voor een beter begrip van deze zeer morbide aandoening en uiteindelijk voor betere resultaten. NIHF komt voor bij maximaal 1 op de 1700 zwangerschappen en wordt gediagnosticeerd wanneer abnormale foetale vochtophopingen (zoals pericardiale effusie, pleurale effusie, ascites en huidoedeem) worden gedetecteerd op prenatale echografie. Risico's zijn vroeggeboorte in 57-80% van de gevallen, doodgeboorte in 17-30% en neonatale sterfte in 29-50%. Wanneer de etiologie onbekend is, worden kritieke pre- en postnatale kansen voor gerichte zorg en snelle start van beschikbare behandelingen gemist. Wanneer daarentegen een etiologie zoals een erfelijke bloedarmoede of lysosomale stapelingsziekte wordt gevonden, is prenatale counseling gefocust, worden risico's voor de foetus en pasgeborene nauwkeurig geanticipeerd, wordt utero-surveillance uitgevoerd en worden beschikbare behandelingen zoals intra-uteriene transfusies geïmplementeerd en worden postnatale behandelingen uitgevoerd. onmiddellijk gestart om de resultaten te optimaliseren.

Veel genetische etiologieën kunnen ten grondslag liggen aan NIHF, met name aandoeningen met één gen die worden gemist door standaard microarray en karyotype. Exome sequencing (ES), whole genome sequencing (WGS) en functionele studies zijn opkomende instrumenten voor prenatale diagnose. ES onderzoekt >20.000 genen, WGS onderzoekt deze genen evenals andere structurele genomische veranderingen, en functionele studies zoals RNA-sequencing evalueren stroomafwaartse effecten van genomische veranderingen. Voorafgaand aan dit werk waren deze benaderingen niet gebruikt om NIHF te bestuderen. In een voorstudie van 127 NIHF-gevallen die onverklaard waren door standaard genetische tests, identificeerde het onderzoeksteam diagnostische varianten in 29% met ES en een variant van potentiële significantie in nog eens 9%. Deze opbrengst is veel hoger dan de 8,5-10% gerapporteerd voor alle foetale anomalieën met ES, wat de last benadrukt van enkelvoudige genaandoeningen in NIHF. Het onderzoeksteam identificeerde genetische ziekten met sterk variabele uiteindelijke ernst, evenals pre- en postnatale behandeling. Er zijn echter nog belangrijke stappen om de zorg voor deze gevallen te verbeteren: identificeer aanvullende onderliggende genetische varianten, structurele herschikkingen en kandidaat-genen om de genetische etiologieën van NIHF beter te begrijpen; een groter, raciaal divers cohort inschrijven om verschillen in ziekte-identificatie te verkleinen; en uitgebreid beschrijven in utero en postnatale kenmerken van genetische ziekten die zich manifesteren met NIHF om de kennis van hun perinatale fenotypes uit te breiden en de opbrengst van prenatale sequencing te optimaliseren.

De overkoepelende hypothese is dat het ontdekken van de precieze etiologieën van NIHF cruciale kansen zal creëren om de resultaten te verbeteren door middel van eerdere, gerichte pre- en postnatale zorg. De HyDROPS-studie (Hydrops: Diagnosing and Re-defining Outcomes with Precision Study), waarbij de sequentie van 127 gevallen werd bepaald, werd uitgevoerd door de PI, en het deskundige multidisciplinaire team is ideaal gepositioneerd om de volgende stappen (HyDROPS2) voort te zetten. De studie zal worden ingeschreven vanuit 5 grote medische centra in het hele land om de raciale en voorouderlijke diversiteit van het cohort te vergroten om de genetische ziekten die ten grondslag liggen aan NIHF grondig op te helderen, en gedetailleerde utero- en postnatale fenotypering uit te voeren om de nauwkeurigheid van prenatale diagnose te verbeteren. De specifieke doelstellingen van de studie zijn:

Specifiek doel 1: Ontdek aanvullende genetische ziekten en nieuwe genomische varianten die ten grondslag liggen aan NIHF met WGS en RNA-sequencing in een groot, divers cohort. Doel 1A) Ontdek nieuwe genomische varianten met WGS in HyDROPS-gevallen die niet worden verklaard door ES. Doel 1B) Identificeer nieuwe genomische varianten met WGS, evenals functionele gevolgen van geselecteerde varianten met RNA-sequencing in een groot, prospectief ingeschreven, raciaal divers HyDROPS2-cohort. Het zal naar verwachting een diagnostische variant identificeren in 40% van alle onverklaarde NIHF-gevallen met WGS, een diagnostische variant in 10% van de gevallen die zijn geselecteerd om RNA-sequencing te ondergaan, evenals vele aanvullende ziekten en genomische varianten die cruciaal zijn voor het begrijpen van de etiologieën van NIHF.

Specifiek doel 2: Karakteriseer de pre- en postnatale fenotypes voor NIHF-gevallen in HyDROPS en HyDROPS2 om de kennis van ziektespecifieke kenmerken uit te breiden en de diagnostische nauwkeurigheid te optimaliseren. Doel 2A) Beschrijf postmortale kenmerken voor overlijdens en langetermijnresultaten voor levende gevallen om fenotypische gegevens vast te leggen die in de baarmoeder zijn gemist. Doel 2B) Prenatale WGS-gegevens opnieuw analyseren met behulp van postnataal fenotype om gemiste diagnoses te identificeren wanneer alleen het in utero-fenotype werd opgenomen. Doel 2C) Karakteriseren van de prenatale fenotypische kenmerken voor het volledige spectrum van genetische ziekten die de onderzoekers diagnosticeren als onderliggende NIHF. Verwacht wordt dat een substantieel deel van de gevallen een aanvullend postnataal fenotype zal hebben dat belangrijk is voor nauwkeurige ziekte-identificatie, dat heranalyse van WGS-gegevens met behulp van postnataal fenotype een diagnose zal opleveren in 20% van de oorspronkelijk negatieve of niet-overtuigende gevallen, en dat veel in utero-kenmerken van genetische ziekten worden onvoldoende herkend en beperken zo een nauwkeurige prenatale diagnose.

Door deze doelstellingen zal het onderzoeksteam een ​​veel dieper inzicht krijgen in de genomische etiologieën en ziektespecifieke kenmerken in de baarmoeder van NIHF. Dit zal de basis leggen om de prenatale benadering van NIHF te herdefiniëren door middel van eerdere en nauwkeurige diagnose, en om nieuwe, ziektespecifieke strategieën voor utero-management te ontwikkelen. Deze precisiebenadering zal het verloop verbeteren voor foetussen en gezinnen die met NIHF te maken krijgen.