Avdekke etiologiene til ikke-immun Hydrops Fetalis

Etiologien til ikke-immun hydrops fetalis (NIHF) forblir ukjent i minst halvparten av alle tilfeller etter standard prenatal testing; den omfattende tilnærmingen med genomisk testing og detaljert fenotyping er avgjørende for bedre å forstå denne svært sykelige tilstanden og til slutt forbedre resultatene. NIHF forekommer i opptil 1 av 1700 svangerskap og diagnostiseres når unormale føtalvæskeansamlinger (som perikardial effusjon, pleural effusjon, ascites og hudødem) oppdages på prenatal ultralyd. Risikoen inkluderer prematur fødsel i 57-80 % av tilfellene, dødfødsel i 17-30 %, og neonatal død i 29-50 %. Når etiologien er ukjent, savnes kritiske pre- og postnatale muligheter for fokusert omsorg og rask oppstart av tilgjengelige behandlinger. I motsetning til dette, når en etiologi som arvelig anemi eller lysosomal lagringsforstyrrelse blir funnet, er prenatal rådgivning fokusert, risikoer for fosteret og nyfødte er nøyaktig forutsett, in utero-overvåking og tilgjengelige behandlinger som intrauterine transfusjoner implementeres, og postnatale behandlinger er raskt igangsatt for å optimalisere resultatene.

Mange genetiske etiologier kan ligge til grunn for NIHF, spesielt enkeltgenforstyrrelser savnet av standard mikroarray og karyotype. Eksomsekvensering (ES), helgenomsekvensering (WGS) og funksjonelle studier er nye verktøy for prenatal diagnose. ES undersøker >20 000 gener, WGS undersøker disse genene så vel som andre strukturelle genomiske endringer, og funksjonelle studier som RNA-sekvensering evaluerer nedstrømseffekter av genomiske endringer. Før dette arbeidet hadde disse tilnærmingene ikke blitt brukt til å studere NIHF. I en foreløpig studie av 127 NIHF-tilfeller som ikke ble forklart ved standard genetisk testing, identifiserte studieteamet diagnostiske varianter hos 29 % med ES og en variant av potensiell betydning hos ytterligere 9 %. Dette utbyttet er mye høyere enn 8,5-10% rapportert for alle føtale anomalier med ES, noe som fremhever byrden av enkeltgenforstyrrelser i NIHF. Studieteamet identifiserte genetiske sykdommer med svært varierende endelig alvorlighetsgrad så vel som pre- og postnatal behandling. Imidlertid gjenstår viktige skritt for å forbedre omsorgen for disse tilfellene: identifiser ytterligere underliggende genetiske varianter, strukturelle omorganiseringer og kandidatgener for å bedre forstå de genetiske etiologiene til NIHF; registrere en større, rasemessig mangfoldig kohort for å redusere forskjeller i sykdomsidentifikasjon; og utførlig beskrive in utero og postnatale trekk ved genetiske sykdommer som manifesterer seg med NIHF for å utvide kunnskapen om deres perinatale fenotyper og optimalisere utbyttet av prenatal sekvensering.

Den overordnede hypotesen er at å oppdage de nøyaktige etiologiene til NIHF vil skape kritiske muligheter for å forbedre resultater gjennom tidligere, målrettet pre- og postnatal omsorg. HyDROPS-studien (Hydrops: Diagnosing and Re-definiing Outcomes with Precision Study) hvor 127 tilfeller ble sekvensert ble utført av PI, og det ekspert-tverrfaglige teamet er ideelt posisjonert for å ta de neste trinnene (HyDROPS2) videre. Studien vil delta fra 5 store medisinske sentre over hele landet for å øke rase- og forfedres mangfold i kohorten for å grundig belyse genetiske sykdommer som ligger til grunn for NIHF, og utføre detaljert in utero og postnatal fenotyping for å forbedre nøyaktigheten av prenatal diagnose. De spesifikke målene for studien er:

Spesifikt mål 1: Oppdag flere genetiske sykdommer og nye genomiske varianter som ligger til grunn for NIHF med WGS- og RNA-sekvensering i en stor, mangfoldig kohort. Mål 1A) Avdekke nye genomiske varianter med WGS i HyDROPS-tilfeller som ikke er forklart av ES. Mål 1B) Identifisere nye genomiske varianter med WGS så vel som funksjonelle konsekvenser av utvalgte varianter med RNA-sekvensering i en stor, prospektivt registrert, rasemessig mangfoldig HyDROPS2-kohort. Det forventes å identifisere en diagnostisk variant i 40 % av alle uforklarlige NIHF-tilfeller med WGS, en diagnostisk variant i 10 % av tilfellene valgt til å gjennomgå RNA-sekvensering, samt mange tilleggssykdommer og genomiske varianter som er kritiske for å forstå etiologiene til NIHF.

Spesifikt mål 2: Karakterisere de pre- og postnatale fenotypene for NIHF-tilfeller i HyDROPS og HyDROPS2 for å utvide kunnskapen om sykdomsspesifikke egenskaper og optimere diagnostisk nøyaktighet. Mål 2A) Beskriv postmortem-funksjoner for dødsfall og langsiktige utfall for levende tilfeller for å fange opp fenotypiske data som er savnet i utero. Mål 2B) Analyser prenatale WGS-data på nytt ved bruk av postnatal fenotype for å identifisere diagnoser som ble savnet når bare in utero-fenotypen ble inkorporert. Mål 2C) Karakterisere de prenatale fenotypiske egenskapene for hele spekteret av genetiske sykdommer som etterforskerne diagnostiserer underliggende NIHF. Det forventes at en betydelig andel av tilfellene vil ha ytterligere postnatal fenotype som er viktig for nøyaktig sykdomsidentifikasjon, at re-analyse av WGS-data ved bruk av postnatal fenotype vil gi en diagnose i 20 % av opprinnelig negative eller inkonklusive tilfeller, og at mange in utero-trekk ved genetiske sykdommer er underkjent og begrenser dermed nøyaktig prenatal diagnose.

Gjennom disse målene vil studieteamet få en mye dypere forståelse av de genomiske etiologiene og sykdomsspesifikke in utero-trekkene til NIHF. Dette vil legge grunnlaget for å redefinere den prenatale tilnærmingen til NIHF gjennom tidligere og nøyaktig diagnose, og for å utvikle nye, sykdomsspesifikke in utero-behandlingsstrategier. Denne presisjonstilnærmingen vil forbedre kurset for fostre og familier som møter NIHF.