비 면역 Hydrops Fetalis의 원인 규명

비면역 수종 태아(NIHF)의 병인은 표준 산전 검사 후 모든 사례의 적어도 절반에서 알려지지 않았습니다. 게놈 테스트 및 자세한 표현형 분석을 통한 포괄적인 접근 방식은 이 고도로 병적인 상태를 더 잘 이해하고 궁극적으로 결과를 개선하는 데 중요합니다. NIHF는 임신 1,700건 중 최대 1건에서 발생하며 태아 초음파에서 비정상적인 태아 체액 축적(예: 심낭 삼출, 흉막 삼출, 복수 및 피부 부종)이 감지될 때 진단됩니다. 위험은 57-80%의 조산, 17-30%의 사산, 29-50%의 신생아 사망을 포함합니다. 병인이 알려지지 않은 경우, 집중 치료 및 이용 가능한 치료의 즉각적인 시작을 위한 중요한 산전 및 산후 기회를 놓치게 됩니다. 이에 반해 유전성 빈혈이나 리소좀 축적 장애 등의 병인이 발견되면 산전 상담에 집중하고 태아와 신생아에 대한 위험을 정확히 예측하고 자궁 내 감시와 자궁 내 수혈 등 가능한 치료를 시행하고 산후 치료를 병행한다. 결과를 최적화하기 위해 즉시 시작되었습니다.

많은 유전적 병인이 NIHF, 특히 표준 마이크로어레이 및 핵형에서 놓친 단일 유전자 장애의 근간이 될 수 있습니다. 엑솜 시퀀싱(ES), 전체 게놈 시퀀싱(WGS) 및 기능 연구는 산전 진단을 위한 새로운 도구입니다. ES는 20,000개 이상의 유전자를 검사하고, WGS는 이러한 유전자 및 기타 구조적 게놈 변화를 검사하며, RNA 시퀀싱과 같은 기능 연구는 게놈 변화의 다운스트림 효과를 평가합니다. 이 작업 이전에는 이러한 접근 방식이 NIHF를 연구하는 데 사용되지 않았습니다. 표준 유전자 검사로 설명되지 않는 127건의 NIHF 사례에 대한 예비 연구에서 연구팀은 ES가 있는 29%에서 진단적 변이를 확인했고 다른 9%에서 잠재적 의미의 변이를 확인했습니다. 이 수율은 ES가 있는 모든 태아 기형에 대해 보고된 8.5-10%보다 훨씬 높으며 NIHF에서 단일 유전자 장애의 부담을 강조합니다. 연구팀은 산전 및 산후 관리뿐만 아니라 궁극적인 중증도가 매우 다양한 유전 질환을 확인했습니다. 그러나 이러한 사례에 대한 치료를 개선하기 위한 중요한 단계가 남아 있습니다. 질병 식별의 불균형을 줄이기 위해 더 크고 인종적으로 다양한 코호트를 등록합니다. NIHF로 나타나는 유전 질환의 자궁 및 출생 후 특징을 포괄적으로 설명하여 주산기 표현형에 대한 지식을 확장하고 산전 시퀀싱의 수율을 최적화합니다.

가장 중요한 가설은 NIHF의 정확한 병인을 발견하는 것이 조기에 표적화된 산전 및 산후 관리를 통해 결과를 개선할 수 있는 중요한 기회를 창출할 것이라는 것입니다. PI는 127건의 사례를 시퀀싱한 HyDROPS 연구(Hydrops: Diagnosing and Red-defining Outcomes with Precision Study)를 수행했으며 전문 다학제 팀은 다음 단계(HyDROPS2)를 진행할 수 있는 이상적인 위치에 있습니다. 이 연구는 전국 5개 대형 의료 센터에서 등록하여 코호트의 인종 및 조상 다양성을 증가시켜 NIHF의 기저에 있는 유전 질환을 철저히 규명하고 태아 진단의 정확도를 향상시키기 위해 자궁 및 출생 후 표현형에 대해 자세히 수행합니다. 연구의 구체적인 목표는 다음과 같습니다.

특정 목표 1: 크고 다양한 코호트에서 WGS 및 RNA 시퀀싱을 사용하여 NIHF의 기본이 되는 추가 유전 질환 및 새로운 게놈 변형을 발견합니다. 목표 1A) ES로 설명되지 않는 HyDROPS 사례에서 WGS로 새로운 게놈 변이를 발견합니다. 목표 1B) 대규모의 전향적으로 등록되고 인종적으로 다양한 HyDROPS2 코호트에서 RNA 시퀀싱으로 선택된 변이체의 기능적 결과뿐만 아니라 WGS로 새로운 게놈 변이체를 식별합니다. WGS로 모든 설명되지 않은 NIHF 사례의 40%에서 진단적 변이, RNA 시퀀싱을 받기 위해 선택된 사례의 10%에서 진단적 변이, 뿐만 아니라 다음의 병인을 이해하는 데 중요한 많은 추가 질병 및 게놈 변이를 식별할 것으로 예상됩니다 NIHF.

특정 목표 2: HyDROPS 및 HyDROPS2에서 NIHF 사례에 대한 출생 전후 표현형을 특성화하여 질병별 기능에 대한 지식을 확장하고 진단 정확도를 최적화합니다. 목표 2A) 자궁에서 놓친 표현형 데이터를 캡처하기 위해 사망에 대한 사후 기능과 살아있는 사례에 대한 장기 결과를 설명합니다. 목표 2B) 출생 후 표현형을 사용하여 태아 WGS 데이터를 재분석하여 자궁 내 표현형만 통합되었을 때 누락된 진단을 식별합니다. 목표 2C) 연구자가 기본 NIHF를 진단하는 유전 질환의 전체 스펙트럼에 대한 태아기 표현형 특징을 특성화합니다. 상당한 비율의 사례가 정확한 질병 식별에 중요한 추가 출생 후 표현형을 가질 것으로 예상되며, 출생 후 표현형을 사용하여 WGS 데이터를 재분석하면 원래 음성이거나 결정적이지 않은 사례의 20%에서 진단이 산출될 것이며, 유전 질환은 제대로 인식되지 않아 정확한 산전 진단이 제한됩니다.

이러한 목표를 통해 연구팀은 NIHF의 자궁 내 게놈 병인 및 질병 특이성을 훨씬 더 깊이 이해할 것입니다. 이는 조기에 정확한 진단을 통해 NIHF에 대한 산전 접근법을 재정의하고 자궁 관리 전략에서 새로운 질병별 개발을 위한 토대를 마련할 것입니다. 이 정밀한 접근법은 NIHF를 접하는 태아와 가족을 위한 과정을 개선할 것입니다.