Odkrywanie etiologii nieimmunologicznego obrzęku płodu

Etiologia nieimmunologicznego obrzęku płodu (NIHF) pozostaje nieznana w co najmniej połowie wszystkich przypadków po standardowych badaniach prenatalnych; kompleksowe podejście z testami genomicznymi i szczegółowym fenotypowaniem ma kluczowe znaczenie dla lepszego zrozumienia tego wysoce chorobowego stanu i ostatecznej poprawy wyników. NIHF występuje z częstością do 1 na 1700 ciąż i jest diagnozowana, gdy podczas prenatalnego badania ultrasonograficznego zostaną wykryte nieprawidłowe zbiorniki płynu płodowego (takie jak wysięk osierdziowy, wysięk opłucnowy, wodobrzusze i obrzęk skóry). Ryzyko obejmuje poród przedwczesny w 57-80% przypadków, poród martwego dziecka w 17-30% i śmierć noworodka w 29-50%. Gdy etiologia jest nieznana, traci się krytyczne możliwości przed- i poporodowe ukierunkowanej opieki i szybkiego rozpoczęcia dostępnych terapii. Natomiast w przypadku stwierdzenia etiologii, takiej jak niedokrwistość dziedziczna lub lizosomalny zespół spichrzeniowy, poradnictwo prenatalne jest skoncentrowane, dokładnie przewiduje się zagrożenia dla płodu i noworodka, przeprowadza się nadzór in utero i wdraża dostępne metody leczenia, takie jak transfuzje wewnątrzmaciczne, a także leczenie postnatalne. niezwłocznie zainicjowane w celu optymalizacji wyników.

U podstaw NIHF może leżeć wiele etiologii genetycznych, w szczególności zaburzenia pojedynczego genu, których nie widać w standardowej mikromacierzy i kariotypie. Sekwencjonowanie egzomu (ES), sekwencjonowanie całego genomu (WGS) i badania funkcjonalne to nowe narzędzia diagnostyki prenatalnej. ES bada ponad 20 000 genów, WGS bada te geny, jak również inne strukturalne zmiany genomowe, a badania funkcjonalne, takie jak sekwencjonowanie RNA, oceniają dalszy wpływ zmian genomowych. Przed tą pracą podejścia te nie były wykorzystywane do badania NIHF. We wstępnym badaniu 127 przypadków NIHF niewyjaśnionych standardowymi testami genetycznymi zespół badawczy zidentyfikował warianty diagnostyczne w 29% z ES i wariant o potencjalnym znaczeniu w kolejnych 9%. Ta wydajność jest znacznie wyższa niż 8,5-10% zgłaszane dla wszystkich anomalii płodu z ES, co podkreśla ciężar zaburzeń pojedynczego genu w NIHF. Zespół badawczy zidentyfikował choroby genetyczne o bardzo zróżnicowanej ostatecznej ciężkości, a także postępowanie przed- i poporodowe. Jednak nadal pozostają ważne kroki w celu poprawy opieki nad tymi przypadkami: zidentyfikowanie dodatkowych podstawowych wariantów genetycznych, rearanżacji strukturalnych i genów kandydujących, aby pełniej zrozumieć genetyczną etiologię NIHF; zapisać większą, zróżnicowaną rasowo kohortę, aby zmniejszyć różnice w identyfikacji chorób; i kompleksowo opisywać in utero i postnatalne cechy chorób genetycznych manifestujących się w NIHF, aby poszerzyć wiedzę na temat ich fenotypów okołoporodowych i zoptymalizować wydajność sekwencjonowania prenatalnego.

Nadrzędną hipotezą jest to, że odkrycie dokładnej etiologii NIHF stworzy krytyczne możliwości poprawy wyników poprzez wcześniejszą, ukierunkowaną opiekę przed- i poporodową. Badanie HyDROPS (Hydrops: Diagnosing and Re-definiing Outcomes with Precision Study), w którym zsekwencjonowano 127 przypadków, zostało przeprowadzone przez PI, a multidyscyplinarny zespół ekspertów ma idealną pozycję do realizacji kolejnych kroków (HyDROPS2). Badanie obejmie 5 dużych ośrodków medycznych w całym kraju, aby zwiększyć różnorodność rasową i przodków kohorty, dokładnie wyjaśnić choroby genetyczne leżące u podstaw NIHF i przeprowadzić szczegółowe fenotypowanie in utero i postnatalne, aby poprawić dokładność diagnozy prenatalnej. Szczegółowe cele badania to:

Cel szczegółowy 1: Odkrycie dodatkowych chorób genetycznych i nowych wariantów genomowych leżących u podstaw NIHF za pomocą WGS i sekwencjonowania RNA w dużej, zróżnicowanej kohorcie. Cel 1A) Odkrycie nowych wariantów genomowych za pomocą WGS w przypadkach HyDROPS niewyjaśnionych przez ES. Cel 1B) Zidentyfikować nowe warianty genomowe za pomocą WGS, a także konsekwencje funkcjonalne wybranych wariantów za pomocą sekwencjonowania RNA w dużej, prospektywnie zarejestrowanej, zróżnicowanej rasowo kohorcie HyDROPS2. Oczekuje się, że dzięki WGS zostanie zidentyfikowany wariant diagnostyczny w 40% wszystkich niewyjaśnionych przypadków NIHF z WGS, wariant diagnostyczny w 10% przypadków wybranych do sekwencjonowania RNA, a także wiele dodatkowych chorób i wariantów genomowych, które mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia etiologii NIHF.

Cel szczegółowy 2: Scharakteryzowanie fenotypów przed- i poporodowych dla przypadków NIHF w HyDROPS i HyDROPS2, aby poszerzyć wiedzę na temat cech charakterystycznych dla choroby i zoptymalizować dokładność diagnostyczną. Cel 2A) Opisanie cech sekcji zgonu i długoterminowych wyników dla żywych przypadków, aby uchwycić dane fenotypowe pominięte w macicy. Cel 2B) Ponowna analiza prenatalnych danych WGS przy użyciu fenotypu postnatalnego w celu identyfikacji pominiętych diagnoz, gdy uwzględniono tylko fenotyp in utero. Cel 2C) Scharakteryzuj prenatalne cechy fenotypowe dla pełnego spektrum chorób genetycznych, które badacze diagnozują u podłoża NIHF. Oczekuje się, że znaczna część przypadków będzie miała dodatkowy fenotyp postnatalny, ważny dla dokładnej identyfikacji choroby, że ponowna analiza danych WGS z wykorzystaniem fenotypu postnatalnego da diagnozę w 20% pierwotnie negatywnych lub niejednoznacznych przypadków, oraz że wiele cech in utero choroby genetyczne są niedostatecznie rozpoznawane, co ogranicza dokładną diagnostykę prenatalną.

Dzięki tym celom zespół badawczy uzyska znacznie głębsze zrozumienie etiologii genomowej i specyficznych dla choroby cech NIHF in utero. Położy to podwaliny pod ponowne zdefiniowanie prenatalnego podejścia do NIHF poprzez wcześniejszą i dokładną diagnozę oraz do opracowania nowych, specyficznych dla choroby strategii zarządzania in utero. To precyzyjne podejście poprawi przebieg dla płodów i rodzin napotykających NIHF.