Découvrir les étiologies des hydrops fœtaux non immuns

L'étiologie de l'hydrops fœtal non immun (NIHF) reste inconnue dans au moins la moitié des cas après un test prénatal standard ; l'approche globale avec des tests génomiques et un phénotypage détaillé est essentielle pour mieux comprendre cette condition hautement morbide et, en fin de compte, améliorer les résultats. La NIHF survient dans jusqu'à 1 grossesse sur 1700 et est diagnostiquée lorsque des collections de liquide fœtal anormales (telles qu'un épanchement péricardique, un épanchement pleural, une ascite et un œdème cutané) sont détectées à l'échographie prénatale. Les risques comprennent l'accouchement prématuré dans 57 à 80 % des cas, la mortinaissance dans 17 à 30 % et la mort néonatale dans 29 à 50 %. Lorsque l'étiologie est inconnue, des opportunités prénatales et postnatales essentielles pour des soins ciblés et une initiation rapide des traitements disponibles sont manquées. En revanche, lorsqu'une étiologie telle qu'une anémie héréditaire ou un trouble de stockage lysosomal est détectée, le conseil prénatal est ciblé, les risques pour le fœtus et le nouveau-né sont correctement anticipés, la surveillance in utero et les traitements disponibles tels que les transfusions intra-utérines sont mis en œuvre, et les traitements postnatals sont lancé rapidement pour optimiser les résultats.

De nombreuses étiologies génétiques peuvent sous-tendre le NIHF, en particulier les troubles monogéniques manqués par les puces à ADN et le caryotype standard. Le séquençage de l'exome (ES), le séquençage du génome entier (WGS) et les études fonctionnelles sont des outils émergents pour le diagnostic prénatal. ES examine> 20 000 gènes, WGS examine ces gènes ainsi que d'autres modifications génomiques structurelles, et des études fonctionnelles telles que le séquençage de l'ARN évaluent les effets en aval des modifications génomiques. Avant ce travail, ces approches n'avaient pas été utilisées pour étudier le NIHF. Dans une étude préliminaire de 127 cas de NIHF inexpliqués par des tests génétiques standard, l'équipe de l'étude a identifié des variantes de diagnostic dans 29 % des cas de SE et une variante potentiellement significative dans 9 % des cas. Ce rendement est beaucoup plus élevé que les 8,5 à 10 % rapportés pour toutes les anomalies fœtales avec ES, soulignant le fardeau des troubles monogéniques dans les NIHF. L'équipe d'étude a identifié des maladies génétiques avec une gravité ultime très variable ainsi qu'une prise en charge pré et postnatale. Cependant, des étapes importantes restent à franchir pour améliorer la prise en charge de ces cas : identifier des variantes génétiques sous-jacentes supplémentaires, des réarrangements structurels et des gènes candidats pour mieux comprendre les étiologies génétiques de la NIHF ; recruter une cohorte plus large et diversifiée sur le plan racial pour réduire les disparités dans l'identification des maladies ; et décrire en détail les caractéristiques in utero et postnatales des maladies génétiques se manifestant avec NIHF pour élargir les connaissances sur leurs phénotypes périnataux et optimiser le rendement du séquençage prénatal.

L'hypothèse fondamentale est que la découverte des étiologies précises de la NIHF créera des opportunités critiques pour améliorer les résultats grâce à des soins prénatals et postnatals ciblés plus tôt. L'étude HyDROPS (Hydrops : Diagnosing and Re-defining Outcomes with Precision Study) où 127 cas ont été séquencés a été menée par le PI, et l'équipe multidisciplinaire d'experts est idéalement positionnée pour faire avancer les prochaines étapes (HyDROPS2). L'étude recrutera dans 5 grands centres médicaux à travers le pays pour augmenter la diversité raciale et ancestrale de la cohorte afin d'élucider en profondeur les maladies génétiques sous-jacentes au NIHF, et effectuer un phénotypage in utero et postnatal détaillé pour améliorer la précision du diagnostic prénatal. Les objectifs spécifiques de l'étude sont :

Objectif spécifique 1 : Découvrir d'autres maladies génétiques et de nouvelles variantes génomiques sous-jacentes au NIHF avec séquençage WGS et ARN dans une cohorte vaste et diversifiée. Objectif 1A) Découvrir de nouvelles variantes génomiques avec WGS dans les cas HyDROPS non expliqués par ES. Objectif 1B) Identifier de nouvelles variantes génomiques avec WGS ainsi que les conséquences fonctionnelles de variantes sélectionnées avec séquençage d'ARN dans une grande cohorte HyDROPS2 de diversité raciale, inscrite de manière prospective. Il est prévu d'identifier une variante diagnostique dans 40 % de tous les cas inexpliqués de NIHF avec WGS, une variante diagnostique dans 10 % des cas sélectionnés pour subir un séquençage de l'ARN, ainsi que de nombreuses autres maladies et variantes génomiques qui sont essentielles pour comprendre les étiologies de NIHF.

Objectif spécifique 2 : Caractériser les phénotypes prénatals et postnatals des cas de NIHF dans HyDROPS et HyDROPS2 pour approfondir les connaissances sur les caractéristiques spécifiques à la maladie et optimiser la précision du diagnostic. Objectif 2A) Décrire les caractéristiques post-mortem des décès et les résultats à plus long terme pour les cas vivants afin de capturer les données phénotypiques manquées in utero. Objectif 2B) Réanalyser les données prénatales du WGS en utilisant le phénotype postnatal pour identifier les diagnostics manqués lorsque seul le phénotype in utero a été incorporé. Objectif 2C) Caractériser les caractéristiques phénotypiques prénatales pour le spectre complet des maladies génétiques que les chercheurs diagnostiquent sous-jacentes au NIHF. On s'attend à ce qu'une proportion substantielle de cas aient un phénotype postnatal supplémentaire important pour l'identification précise de la maladie, que la réanalyse des données WGS utilisant le phénotype postnatal donnera un diagnostic dans 20 % des cas initialement négatifs ou non concluants, et que de nombreuses caractéristiques in utero de les maladies génétiques sont sous-reconnues et limitent ainsi le diagnostic prénatal précis.

Grâce à ces objectifs, l'équipe de l'étude acquerra une compréhension beaucoup plus approfondie des étiologies génomiques et des caractéristiques in utero spécifiques à la maladie du NIHF. Cela jettera les bases pour redéfinir l'approche prénatale de la NIHF grâce à un diagnostic plus précoce et précis, et pour développer de nouvelles stratégies de gestion in utero spécifiques à la maladie. Cette approche de précision améliorera le parcours des fœtus et des familles confrontés au NIHF.