Desvendando as etiologias da hidropisia fetal não imune

A etiologia da hidropisia fetal não imune (NIHF) permanece desconhecida em pelo menos metade de todos os casos após o teste pré-natal padrão; a abordagem abrangente com testes genômicos e fenotipagem detalhada é fundamental para entender melhor essa condição altamente mórbida e, finalmente, melhorar os resultados. A NIHF ocorre em até 1 em 1.700 gestações e é diagnosticada quando coleções de fluidos fetais anormais (como derrame pericárdico, derrame pleural, ascite e edema cutâneo) são detectados na ultrassonografia pré-natal. Os riscos incluem parto prematuro em 57-80% dos casos, natimorto em 17-30% e morte neonatal em 29-50%. Quando a etiologia é desconhecida, oportunidades críticas pré e pós-natais para cuidados focados e início imediato dos tratamentos disponíveis são perdidas. Em contraste, quando uma etiologia como anemia hereditária ou distúrbio de armazenamento lisossômico é encontrada, o aconselhamento pré-natal é focado, os riscos para o feto e o recém-nascido são antecipados com precisão, a vigilância in utero e os tratamentos disponíveis, como transfusões intrauterinas, são implementados e os tratamentos pós-natais são iniciados prontamente para otimizar os resultados.

Muitas etiologias genéticas podem estar subjacentes à NIHF, particularmente distúrbios de um único gene não detectados por microarray padrão e cariótipo. O sequenciamento do exoma (ES), o sequenciamento completo do genoma (WGS) e os estudos funcionais são ferramentas emergentes para o diagnóstico pré-natal. O ES examina mais de 20.000 genes, o WGS examina esses genes, bem como outras alterações genômicas estruturais, e estudos funcionais, como o sequenciamento de RNA, avaliam os efeitos a jusante das alterações genômicas. Antes deste trabalho, essas abordagens não haviam sido usadas para estudar a NIHF. Em um estudo preliminar de 127 casos de NIHF inexplicados por testes genéticos padrão, a equipe de estudo identificou variantes diagnósticas em 29% com ES e uma variante de potencial significância em outros 9%. Esse rendimento é muito maior do que os 8,5-10% relatados para todas as anomalias fetais com ES, destacando a carga de distúrbios de um único gene na NIHF. A equipe do estudo identificou doenças genéticas com gravidade final muito variável, bem como manejo pré e pós-natal. No entanto, passos importantes permanecem para melhorar o atendimento a esses casos: identificar variantes genéticas subjacentes adicionais, rearranjos estruturais e genes candidatos para entender melhor as etiologias genéticas da NIHF; inscrever uma coorte maior e racialmente diversa para diminuir as disparidades na identificação da doença; e descrever de forma abrangente características in utero e pós-natais de doenças genéticas que se manifestam com NIHF para expandir o conhecimento de seus fenótipos perinatais e otimizar o rendimento do sequenciamento pré-natal.

A hipótese abrangente é que descobrir as etiologias precisas da NIHF criará oportunidades críticas para melhorar os resultados por meio de cuidados pré e pós-natais direcionados mais cedo. O estudo HyDROPS (Hydrops: Diagnosing and Re-defining Outcomes with Precision Study), onde 127 casos foram sequenciados, foi conduzido pelo PI, e a equipe multidisciplinar especializada está posicionada de maneira ideal para levar adiante as próximas etapas (HyDROPS2). O estudo incluirá 5 grandes centros médicos em todo o país para aumentar a diversidade racial e ancestral da coorte para elucidar completamente as doenças genéticas subjacentes à NIHF e realizar fenotipagem in utero e pós-natal detalhada para melhorar a precisão do diagnóstico pré-natal. Os objetivos específicos do estudo são:

Objetivo Específico 1: Descobrir doenças genéticas adicionais e novas variantes genômicas subjacentes à NIHF com WGS e sequenciamento de RNA em uma coorte grande e diversa. Objetivo 1A) Descobrir novas variantes genômicas com WGS em casos de HyDROPS não explicados por ES. Objetivo 1B) Identificar novas variantes genômicas com WGS, bem como consequências funcionais de variantes selecionadas com sequenciamento de RNA em uma coorte HyDROPS2 grande, prospectivamente inscrita e racialmente diversa. Espera-se identificar uma variante diagnóstica em 40% de todos os casos inexplicados de NIHF com WGS, uma variante diagnóstica em 10% dos casos selecionados para sequenciamento de RNA, bem como muitas doenças adicionais e variantes genômicas que são críticas para a compreensão das etiologias da NIHF.

Objetivo Específico 2: Caracterizar os fenótipos pré e pós-natais para casos de NIHF em HyDROPS e HyDROPS2 para expandir o conhecimento das características específicas da doença e otimizar a precisão do diagnóstico. Objetivo 2A) Descrever as características post mortem para falecimentos e resultados de longo prazo para casos vivos para capturar dados fenotípicos perdidos no útero. Objetivo 2B) Reanalisar os dados de WGS pré-natal usando fenótipo pós-natal para identificar diagnósticos perdidos quando apenas o fenótipo in utero foi incorporado. Objetivo 2C) Caracterizar as características fenotípicas pré-natais para todo o espectro de doenças genéticas que os investigadores diagnosticam subjacentes à NIHF. Espera-se que uma proporção substancial de casos tenha fenótipo pós-natal adicional importante para a identificação precisa da doença, que reanalisar os dados da WGS utilizando o fenótipo pós-natal produzirá um diagnóstico em 20% dos casos originalmente negativos ou inconclusivos e que muitas características in utero de as doenças genéticas são pouco reconhecidas e, portanto, limitam o diagnóstico pré-natal preciso.

Através desses objetivos, a equipe de estudo obterá uma compreensão muito mais profunda das etiologias genômicas e características in utero específicas da doença da NIHF. Isso estabelecerá as bases para redefinir a abordagem pré-natal para NIHF por meio de diagnóstico precoce e preciso e para desenvolver novas estratégias de gerenciamento in utero específicas da doença. Esta abordagem de precisão irá melhorar o curso para fetos e famílias que se deparam com NIHF.