Odhalení etiologie neimunitního hydropsu Fetalis

Etiologie neimunitního hydropsu fetalis (NIHF) zůstává po standardním prenatálním testování neznámá nejméně v polovině všech případů; komplexní přístup s genomickým testováním a podrobným fenotypováním je rozhodující pro lepší pochopení tohoto vysoce morbidního stavu a v konečném důsledku zlepšení výsledků. NIHF se vyskytuje až u 1 z 1700 těhotenství a je diagnostikována, když jsou na prenatálním ultrazvuku detekovány abnormální fetální tekutiny (jako je perikardiální výpotek, pleurální výpotek, ascites a kožní edém). Mezi rizika patří předčasný porod v 57–80 % případů, mrtvé narození v 17–30 % a novorozenecká smrt ve 29–50 %. Pokud je etiologie neznámá, promarní se kritické pre- a postnatální příležitosti pro cílenou péči a rychlé zahájení dostupné léčby. Naproti tomu, když je zjištěna etiologie, jako je dědičná anémie nebo porucha lysozomálního střádání, je zaměřeno prenatální poradenství, jsou přesně předvídána rizika pro plod a novorozence, je zavedena in utero kontrola a dostupná léčba, jako jsou intrauterinní transfuze, a postnatální léčba je okamžitě zahájena k optimalizaci výsledků.

Základem NIHF může být mnoho genetických etiologií, zejména jednogenové poruchy, které standardní mikročip a karyotyp vynechaly. Sekvenování exomů (ES), sekvenování celého genomu (WGS) a funkční studie jsou novými nástroji prenatální diagnostiky. ES zkoumá >20 000 genů, WGS zkoumá tyto geny i další strukturální genomové změny a funkční studie, jako je sekvenování RNA, hodnotí následné účinky genomických změn. Před touto prací se tyto přístupy ke studiu NIHF nepoužívaly. V předběžné studii 127 případů NIHF nevysvětlených standardním genetickým testováním identifikoval studijní tým diagnostické varianty u 29 % s ES a variantu s potenciální významností u dalších 9 %. Tento výtěžek je mnohem vyšší než 8,5–10 % uváděných u všech fetálních anomálií s ES, což zdůrazňuje zátěž onemocnění jednoho genu u NIHF. Studijní tým identifikoval genetická onemocnění s velmi variabilní konečnou závažností, stejně jako pre- a postnatální management. Zbývají však důležité kroky ke zlepšení péče o tyto případy: identifikovat další základní genetické varianty, strukturální přeuspořádání a kandidátní geny, abychom plně porozuměli genetické etiologii NIHF; zapsat větší, rasově různorodou kohortu, aby se snížily rozdíly v identifikaci nemocí; a komplexně popsat in utero a postnatální rysy genetických onemocnění manifestujících se NIHF s cílem rozšířit znalosti o jejich perinatálních fenotypech a optimalizovat výtěžnost prenatálního sekvenování.

Zastřešující hypotézou je, že odhalení přesné etiologie NIHF vytvoří kritické příležitosti ke zlepšení výsledků prostřednictvím časnější, cílené pre- a postnatální péče. Studii HyDROPS (Hydrops: Diagnosing and Re-defining Outcomes with Precision Study), kde bylo sekvenováno 127 případů, provedl PI a expertní multidisciplinární tým má ideální pozici, aby mohl pokračovat v dalších krocích (HyDROPS2). Do studie se zapojí 5 velkých lékařských center po celé zemi, aby se zvýšila rasová a rodová diverzita kohorty, aby se důkladně objasnila genetická onemocnění, která jsou základem NIHF, a provede se podrobné in utero a postnatální fenotypování pro zlepšení přesnosti prenatální diagnostiky. Konkrétní cíle studie jsou:

Specifický cíl 1: Objevte další genetická onemocnění a nové genomové varianty, které jsou základem NIHF, pomocí sekvenování WGS a RNA ve velké, různorodé kohortě. Cíl 1A) Odhalit nové genomové varianty pomocí WGS v případech HyDROPS, které nebyly vysvětleny ES. Cíl 1B) Identifikovat nové genomové varianty s WGS a také funkční důsledky vybraných variant se sekvenováním RNA ve velké, prospektivně zařazené, rasově různorodé kohortě HyDROPS2. Očekává se, že bude identifikována diagnostická varianta u 40 % všech nevysvětlených případů NIHF pomocí WGS, diagnostická varianta u 10 % případů vybraných k sekvenování RNA, stejně jako mnoho dalších onemocnění a genomických variant, které jsou kritické pro pochopení etiologie NIHF.

Specifický cíl 2: Charakterizujte pre- a postnatální fenotypy případů NIHF u HyDROPS a HyDROPS2, abyste rozšířili znalosti o vlastnostech specifických pro onemocnění a optimalizovali diagnostickou přesnost. Cíl 2A) Popsat posmrtné rysy úmrtí a dlouhodobé výsledky u žijících případů za účelem zachycení fenotypových dat ztracených v děloze. Cíl 2B) Znovu analyzovat prenatální WGS data pomocí postnatálního fenotypu k identifikaci vynechaných diagnóz, když byl začleněn pouze in utero fenotyp. Cíl 2C) Charakterizujte prenatální fenotypové rysy pro celé spektrum genetických onemocnění, které vyšetřovatelé diagnostikují jako základní NIHF. Očekává se, že podstatná část případů bude mít další postnatální fenotyp důležitý pro přesnou identifikaci onemocnění, že opakovaná analýza dat WGS s využitím postnatálního fenotypu povede k diagnóze u 20 % původně negativních nebo neprůkazných případů a že mnoho rysů in utero genetická onemocnění jsou nedostatečně uznávána a omezují tak přesnou prenatální diagnostiku.

Prostřednictvím těchto cílů získá studijní tým mnohem hlubší pochopení genomové etiologie a specifických in utero rysů NIHF pro onemocnění. To položí základy pro redefinici prenatálního přístupu k NIHF prostřednictvím časnější a přesné diagnózy a pro vývoj nových strategií léčby in utero specifických pro onemocnění. Tento přesný přístup zlepší kurz pro plody a rodiny, které se setkávají s NIHF.