Aufdeckung der Ätiologien des nicht-immunen Hydrops fetalis

Die Ätiologie des nicht-immunen Hydrops fetalis (NIHF) bleibt in mindestens der Hälfte aller Fälle nach pränatalen Standardtests unbekannt; Der umfassende Ansatz mit Genomtests und detaillierter Phänotypisierung ist entscheidend für ein besseres Verständnis dieser hochmorbiden Erkrankung und letztendlich für die Verbesserung der Ergebnisse. NIHF tritt bei bis zu 1 von 1700 Schwangerschaften auf und wird diagnostiziert, wenn abnormale fetale Flüssigkeitsansammlungen (wie Perikarderguss, Pleuraerguss, Aszites und Hautödem) im pränatalen Ultraschall festgestellt werden. Zu den Risiken zählen Frühgeburten in 57–80 % der Fälle, Totgeburten in 17–30 % und Neugeborenentod in 29–50 %. Wenn die Ätiologie unbekannt ist, werden wichtige prä- und postnatale Gelegenheiten für eine gezielte Versorgung und den sofortigen Beginn verfügbarer Behandlungen verpasst. Wenn im Gegensatz dazu eine Ätiologie wie eine erbliche Anämie oder eine lysosomale Speicherstörung festgestellt wird, konzentriert sich die pränatale Beratung auf die pränatale Beratung, die Risiken für den Fötus und das Neugeborene werden genau vorhergesehen, die In-utero-Überwachung und verfügbare Behandlungen wie intrauterine Transfusionen sowie postnatale Behandlungen werden durchgeführt unverzüglich eingeleitet, um die Ergebnisse zu optimieren.

Viele genetische Ätiologien können NIHF zugrunde liegen, insbesondere Störungen einzelner Gene, die von Standard-Mikroarrays und Karyotypen übersehen werden. Exomsequenzierung (ES), Gesamtgenomsequenzierung (WGS) und funktionelle Studien sind neue Werkzeuge für die pränatale Diagnose. ES untersucht mehr als 20.000 Gene, WGS untersucht diese Gene sowie andere strukturelle Genomveränderungen und funktionelle Studien wie die RNA-Sequenzierung bewerten nachgelagerte Auswirkungen von Genomveränderungen. Vor dieser Arbeit wurden diese Ansätze nicht zur Untersuchung von NIHF verwendet. In einer vorläufigen Studie mit 127 NIHF-Fällen, die durch standardmäßige Gentests nicht erklärbar waren, identifizierte das Studienteam bei 29 % diagnostische Varianten mit ES und bei weiteren 9 % eine Variante mit potenzieller Signifikanz. Diese Ausbeute ist viel höher als die 8,5–10 %, die für alle fötalen Anomalien mit ES berichtet wurden, was die Belastung durch einzelne Genstörungen bei NIHF unterstreicht. Das Studienteam identifizierte genetische Erkrankungen mit sehr unterschiedlichem endgültigem Schweregrad sowie prä- und postnatalem Management. Es bleiben jedoch wichtige Schritte, um die Versorgung dieser Fälle zu verbessern: Identifizierung zusätzlicher zugrunde liegender genetischer Varianten, struktureller Umlagerungen und Kandidatengene, um die genetischen Ätiologien von NIHF besser zu verstehen; eine größere, rassisch vielfältige Kohorte einschreiben, um Ungleichheiten bei der Krankheitserkennung zu verringern; und beschreiben Sie umfassend in utero und postnatale Merkmale von genetischen Erkrankungen, die sich mit NIHF manifestieren, um das Wissen über ihre perinatalen Phänotypen zu erweitern und den Ertrag der pränatalen Sequenzierung zu optimieren.

Die übergeordnete Hypothese lautet, dass die Entdeckung der genauen Ätiologien von NIHF entscheidende Möglichkeiten zur Verbesserung der Ergebnisse durch frühere, gezielte prä- und postnatale Versorgung schaffen wird. Die HyDROPS-Studie (Hydrops: Diagnosing and Redefining Outcomes with Precision Study), in der 127 Fälle sequenziert wurden, wurde vom PI durchgeführt, und das multidisziplinäre Expertenteam ist ideal positioniert, um die nächsten Schritte (HyDROPS2) voranzutreiben. An der Studie werden 5 große medizinische Zentren im ganzen Land teilnehmen, um die Rassen- und Ahnenvielfalt der Kohorte zu erhöhen, um genetische Krankheiten, die NIHF zugrunde liegen, gründlich aufzuklären und eine detaillierte in-utero- und postnatale Phänotypisierung durchzuführen, um die Genauigkeit der vorgeburtlichen Diagnose zu verbessern. Die konkreten Ziele des Studiums sind:

Spezifisches Ziel 1: Entdecken Sie zusätzliche genetische Krankheiten und neue genomische Varianten, die NIHF zugrunde liegen, mit WGS- und RNA-Sequenzierung in einer großen, vielfältigen Kohorte. Ziel 1A) Entdeckung neuer genomischer Varianten mit WGS in HyDROPS-Fällen, die nicht durch ES erklärt werden. Ziel 1B) Identifizierung neuer genomischer Varianten mit WGS sowie funktionelle Konsequenzen ausgewählter Varianten mit RNA-Sequenzierung in einer großen, prospektiv eingeschriebenen, rassisch vielfältigen HyDROPS2-Kohorte. Es wird erwartet, dass eine diagnostische Variante in 40 % aller ungeklärten NIHF-Fälle mit WGS identifiziert wird, eine diagnostische Variante in 10 % der Fälle, die für eine RNA-Sequenzierung ausgewählt wurden, sowie viele weitere Krankheiten und genomische Varianten, die für das Verständnis der Ätiologien von entscheidender Bedeutung sind NIHF.

Spezifisches Ziel 2: Charakterisierung der prä- und postnatalen Phänotypen für NIHF-Fälle in HyDROPS und HyDROPS2, um das Wissen über krankheitsspezifische Merkmale zu erweitern und die diagnostische Genauigkeit zu optimieren. Ziel 2A) Beschreiben Sie postmortale Merkmale für Todesfälle und längerfristige Ergebnisse für lebende Fälle, um phänotypische Daten zu erfassen, die in der Gebärmutter übersehen wurden. Ziel 2B) Re-Analyse pränataler WGS-Daten unter Verwendung des postnatalen Phänotyps, um Diagnosen zu identifizieren, die übersehen wurden, wenn nur der In-utero-Phänotyp aufgenommen wurde. Ziel 2C) Charakterisierung der pränatalen phänotypischen Merkmale für das gesamte Spektrum der genetischen Erkrankungen, die die Ermittler der zugrunde liegenden NIHF diagnostizieren. Es wird erwartet, dass ein beträchtlicher Anteil der Fälle einen zusätzlichen postnatalen Phänotyp aufweisen wird, der für eine genaue Krankheitsidentifizierung wichtig ist, dass die erneute Analyse von WGS-Daten unter Verwendung des postnatalen Phänotyps in 20 % der ursprünglich negativen oder nicht schlüssigen Fälle eine Diagnose ergibt und dass viele In-utero-Merkmale von genetische Krankheiten werden zu wenig erkannt und schränken daher eine genaue vorgeburtliche Diagnose ein.

Durch diese Ziele wird das Studienteam ein viel tieferes Verständnis der genomischen Ätiologien und krankheitsspezifischen In-utero-Merkmale von NIHF erlangen. Dies wird die Grundlage dafür schaffen, den pränatalen Ansatz für NIHF durch eine frühere und genaue Diagnose neu zu definieren und neue, krankheitsspezifische Behandlungsstrategien im Mutterleib zu entwickeln. Dieser präzise Ansatz wird den Verlauf für Föten und Familien verbessern, die auf NIHF stoßen.