Scoprire le eziologie dell'idrope fetale non immune

L'eziologia dell'idrope fetale non immune (NIHF) rimane sconosciuta in almeno la metà dei casi dopo i test prenatali standard; l'approccio completo con test genomici e fenotipizzazione dettagliata è fondamentale per una migliore comprensione di questa condizione altamente morbosa e, in ultima analisi, per migliorare i risultati. La NIHF si verifica fino a 1 su 1700 gravidanze e viene diagnosticata quando all'ecografia prenatale vengono rilevate raccolte anomale di liquido fetale (come versamento pericardico, versamento pleurico, ascite ed edema cutaneo). I rischi includono la nascita pretermine nel 57-80% dei casi, la morte fetale nel 17-30% e la morte neonatale nel 29-50%. Quando l'eziologia è sconosciuta, vengono perse le opportunità critiche pre e postnatali per cure mirate e l'inizio tempestivo dei trattamenti disponibili. Al contrario, quando viene rilevata un'eziologia come un'anemia ereditaria o un disturbo da accumulo lisosomiale, viene focalizzata la consulenza prenatale, vengono anticipati con precisione i rischi per il feto e il neonato, vengono implementati la sorveglianza in utero e i trattamenti disponibili come le trasfusioni intrauterine e i trattamenti postnatali tempestivamente avviato per ottimizzare i risultati.

Molte eziologie genetiche possono essere alla base della NIHF, in particolare i disturbi di un singolo gene non rilevati dal microarray e dal cariotipo standard. Il sequenziamento dell'esoma (ES), il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) e gli studi funzionali sono strumenti emergenti per la diagnosi prenatale. ES esamina > 20.000 geni, WGS esamina questi geni così come altri cambiamenti genomici strutturali e studi funzionali come il sequenziamento dell'RNA valutano gli effetti a valle dei cambiamenti genomici. Prima di questo lavoro, questi approcci non erano stati utilizzati per studiare NIHF. In uno studio preliminare su 127 casi NIHF non spiegati dai test genetici standard, il team di studio ha identificato varianti diagnostiche nel 29% con ES e una variante di potenziale significato in un altro 9%. Questa resa è molto superiore all'8,5-10% riportato per tutte le anomalie fetali con ES, evidenziando l'onere dei disturbi del singolo gene in NIHF. Il team di studio ha identificato malattie genetiche con gravità finale molto variabile e gestione pre e postnatale. Tuttavia, rimangono importanti passaggi per migliorare la cura di questi casi: identificare ulteriori varianti genetiche sottostanti, riarrangiamenti strutturali e geni candidati per comprendere più a fondo le eziologie genetiche della NIHF; arruolare una coorte più ampia e razzialmente diversificata per ridurre le disparità nell'identificazione della malattia; e descrivere in modo completo le caratteristiche in utero e postnatali delle malattie genetiche che si manifestano con NIHF per ampliare la conoscenza dei loro fenotipi perinatali e ottimizzare la resa del sequenziamento prenatale.

L'ipotesi generale è che scoprire le precise eziologie del NIHF creerà opportunità critiche per migliorare i risultati attraverso cure prenatali e postnatali mirate. Lo studio HyDROPS (Hydrops: Diagnosing and Ridefining Outcomes with Precision Study) in cui sono stati sequenziati 127 casi è stato condotto dal PI e il team multidisciplinare di esperti è nella posizione ideale per portare avanti i passi successivi (HyDROPS2). Lo studio arruolerà da 5 grandi centri medici in tutto il paese per aumentare la diversità razziale e ancestrale della coorte per chiarire a fondo le malattie genetiche alla base del NIHF ed eseguire una fenotipizzazione dettagliata in utero e postnatale per migliorare l'accuratezza della diagnosi prenatale. Gli obiettivi specifici dello studio sono:

Obiettivo specifico 1: scoprire ulteriori malattie genetiche e nuove varianti genomiche alla base della NIHF con WGS e sequenziamento dell'RNA in una coorte ampia e diversificata. Obiettivo 1A) Scoprire nuove varianti genomiche con WGS in casi HyDROPS non spiegati da ES. Obiettivo 1B) Identificare nuove varianti genomiche con WGS così come le conseguenze funzionali di varianti selezionate con sequenziamento dell'RNA in un'ampia coorte HyDROPS2 arruolata in modo prospettico e razzialmente diversificata. Si prevede di identificare una variante diagnostica nel 40% di tutti i casi NIHF inspiegabili con WGS, una variante diagnostica nel 10% dei casi selezionati per essere sottoposti a sequenziamento dell'RNA, nonché molte altre malattie e varianti genomiche che sono fondamentali per comprendere le eziologie di NIHF.

Obiettivo specifico 2: caratterizzare i fenotipi pre e postnatali per i casi NIHF in HyDROPS e HyDROPS2 per ampliare la conoscenza delle caratteristiche specifiche della malattia e ottimizzare l'accuratezza diagnostica. Obiettivo 2A) Descrivere le caratteristiche post-mortem dei decessi e gli esiti a lungo termine per i casi viventi per acquisire i dati fenotipici persi in utero. Obiettivo 2B) Analizzare nuovamente i dati WGS prenatali utilizzando il fenotipo postnatale per identificare le diagnosi perse quando è stato incorporato solo il fenotipo in utero. Obiettivo 2C) Caratterizzare le caratteristiche fenotipiche prenatali per l'intero spettro di malattie genetiche che i ricercatori diagnosticano alla base della NIHF. Si prevede che una parte sostanziale dei casi avrà un fenotipo postnatale aggiuntivo importante per un'identificazione accurata della malattia, che la rianalisi dei dati WGS utilizzando il fenotipo postnatale produrrà una diagnosi nel 20% dei casi originariamente negativi o inconcludenti e che molte caratteristiche in utero di le malattie genetiche sono poco conosciute e quindi limitano una diagnosi prenatale accurata.

Attraverso questi obiettivi, il team di studio acquisirà una comprensione molto più profonda delle eziologie genomiche e delle caratteristiche specifiche della malattia in utero di NIHF. Ciò getterà le basi per ridefinire l'approccio prenatale al NIHF attraverso una diagnosi precoce e accurata e per sviluppare nuove strategie di gestione in utero specifiche per la malattia. Questo approccio di precisione migliorerà il corso per i feti e le famiglie che incontrano NIHF.