小児クローン病におけるインフリキシマブの薬物動態データ (ProRAPID)

導入と理論的根拠

問題の定義

クローン病 (CD) は慢性の衰弱性炎症性腸疾患 (IBD) であり、小児期に最大 10 人に 1 人の患者で診断されます。 小児の CD 患者は、成人と比較して、より重篤で広範な疾患を有することがよくあります。 小児 CD の前向き研究はほとんどありません。したがって、小児 CD の治療において多くの問題が未解決のままです。 抗腫瘍壊死因子 (TNF)-α 剤の発見は、この状態の薬理学的管理に新しい窓を開きました。 インフリキシマブ (IFX) は、CD の治療での使用が承認された最初の抗 TNF-α 剤です。 いくつかの臨床研究は、第一選択治療としてさえも、粘膜治癒を誘導し、長期転帰を改善することにおけるその有効性を示しました. IFX の有効性は、IFX のクリアランスに依存する IFX トラフ レベルに関連しています。 低い IFX トラフ レベル (TLs) は、免疫原性の増加と時間の経過とともに複雑な疾患を発症するリスクの増加に関連付けられています。 IFX のクリアランスは、多くの要因の影響を受けます。 IBD における IFX のクリアランスは、疾患の重症度 (すなわち、局所 vs. 全身性炎症）、腸透過性の増加、タンパク質活性の増加、IFX（ATI）に対する抗体の存在、および併用免疫調節薬の使用。 さらに、Dotan らの研究。は、IFXのクリアランスが体重に直線的に関連していないことを示しました。これは、体重が少ない患者はより高いIFX用量が必要になる可能性があることを意味します。

これらのデータにもかかわらず、IFX の現在の推奨投与量は、導入期 (0、2、および 6 週目の注入) および維持期 (8 週間ごと) の成人研究から外挿された体重ベースの用量 (5 mg/kg) です。 しかし、最近の証拠によると、小児患者は成人に比べて薬物曝露が 25 ～ 40% 少ないことが示されています。 特に10歳未満の子供では、Jongsma等。はレトロスペクティブ コホートで、若い CD 患者 (年齢 10 歳未満) のサブセットで 14 週目の IFX TL の中央値が 3.1 µg/mL であることを示しました。 このデータに基づくと、最適な IFX トラフ レベルを得るには、幼い子供にはおそらくより高い IFX 投与量が必要です。

しかし、これまでのところ、若年 CD 患者に対する強化投与スキームを使用した前向き試験は実施されていません。 前述のように、薬物動態の違いにより、強化された投薬スキームに関する成人のデータを子供に直接外挿することはできません。 したがって、これらの患者のための可能な新しい投与計画を特定するには、CD の小児における前向き試験が必要です。 この研究は革新的であり、小児 CD において IFX 強化導入スキームが標準用量よりも効果的であるかどうかを決定する最初の前向き試験となります。 この研究は、若い患者での強化された導入スキームが実際により高いトラフレベルとより良い疾患転帰をもたらすかどうかについて、追加の知識を提供します.

目的

この研究の目的は、3 ～ 15 歳の CD 患者に最適な IFX 投与スケジュールを定義することです。

主な研究目的は次のとおりです。

- 12 週目の IFX トラフ値が 5 µg/mL 以上の患者の割合を、治療段階のエスカレーションなしで評価する

二次的な目的は次のとおりです。

• 4、12、および 24 週目に治療をエスカレーションせずに臨床的および生化学的寛解を得るための IFX 強化導入スキームの有効性を評価すること。
• 強化された誘導スキームがATIおよび/または注入反応/有害反応の頻度を増加させるかどうかを評価すること。
• プロテオミクス解析に基づいて IFX に反応する人を予測する要因を評価する。

研究デザイン

治験責任医師は、国際的、多施設共同、前向き、非盲検試験を実施します。 個々の参加者の研究期間は、4週間のスクリーニング期間と24週間の介入期間で構成されます。 患者は12か月以上登録されます。 研究は24か月で完了します。 研究デザインの図は、補足 1 に記載されています。

調査対象母集団

3〜15歳の約50人の患者（3〜9歳の患者が30人、10〜15歳の患者が20人）で、CDとIFXを開始する適応症が前向きに登録されます。 患者は、ヨーロッパ内の小児 IBD の専門知識を持つ学術センターで募集されます。

被験者の治療

治験的治療

IFX は、0 週目に 10 mg/kg、2、4、8 週目に 5 mg/kg をすべての患者に静脈内投与されます (導入)。 メンテナンスは 12 週目に開始し、理想的には 6 週間ごとに継続します。 この強化された導入スキームの選択は、予備モデリングと日常の臨床診療から得られた経験の両方に基づいていました。 治験薬は、インフリキシマブ（Inflectra®、Hospira、または参加センターでの現地での入手可能性に応じたIFXの他のバイオシミラーのいずれか）であり、より強化された導入スキームで静脈内投与されます。

IFXの開始時の共同介入の使用

IFXの開始時に他の薬（併用薬）を服用している場合、患者は研究に参加することができます。 許可されている併用療法とその制限は次のとおりです。

許可されている併用療法とその制限は次のとおりです。

• ステロイドを服用している患者は、最初の IFX 注入の少なくとも 2 週間前に開始しました。 患者は、12 週目までにコルチコステロイドの離脱を目指して漸減スケジュールに従うように指示されます。
• 排他的経腸栄養、部分的な経腸栄養、またはその他の CD 食事療法 (例: クローン病除外食）は、最初の IFX 注入の少なくとも 2 週間前に開始されました。
• 免疫調節薬（アザチオプリン、（AZA）メトトレキサート（MTX））を 0 週目に投与されている患者の場合、体重または代謝産物に基づく調整を除いて、24 週まで用量を増やしてはなりません。 AZA/MTX はいつでも中止できます。
• 最初の IFX 注入の少なくとも 2 週間前にメサラジンの投与を開始した患者では、24 週目まで用量を増やしてはなりません。

脱出薬

フォローアップ中に、追加の CD 関連の介入が必要になる場合があります。これは、一次的な無反応、二次的な LOR、または薬物療法への不耐性の場合に示される場合があります。 これらの状況では、医師の裁量で治療の変更が行われ、研究期間中 (24 週) フォローアップが続けられます。

許容される追加の CD 関連治療は、次のとおりです。

• IFXの増量（推奨）またはインターバルの短縮
• 排他的または高分子経腸栄養の開始または強化
• ステロイドの開始または強化（経口または局所）
• 免疫調節剤（AZA、MTX）の開始または強化（体重または代謝産物に基づく強化を除く）。
• メサラジンの開始または強化（経口または局所）
• 抗生物質の開始（CD、すなわち肛門周囲疾患の適応に限る）
• 抗TNF-α以外の生物製剤（ウステキヌマブ、ベドリズマブ、アバタセプト、アナキンラなどを含むがこれらに限定されない）の開始
• 小児の CD に関するヨーロッパのガイドラインで指定されているその他の CD 関連治療の開始。

研究手順

適格な参加者のスクリーニングは、最初の IFX 注入の 4 週間前に実施されます。 IFX を開始する前に、通常の臨床ケアの一環として、結核、B 型肝炎、C 型肝炎、エプスタイン-バーウイルスなどの感染症について患者をスクリーニングします。

患者が研究に含まれる場合、患者は次の研究手順を受けます。

• IFX は、0 週目に 10 mg/kg、2、4、8 週目に 5 mg/kg をすべての患者に静脈内投与されます (導入)。 メンテナンスは 12 週目に開始し、理想的には 6 週間ごとに継続します。 この強化された導入スキームの選択は、予備モデリングと日常の臨床診療から得られた経験の両方に基づいていました。
• 0週目（ベースライン）、2週目、4週目、8週目、12週目、および24週目（研究の終了時）に各IFX注入時に研究訪問が予定されます。 各訪問で、次のパラメーターが評価されます: 臨床疾患活動性 (wPCDAI)、体重 (kg)、身長 (cm)、併用薬 (種類と投与量)、IFX の投与量と間隔、薬の変更、有害事象、および IBD標準的な臨床検査（ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球、血小板数、CRP、赤血球沈降速度 - ESR、アルブミン）。 wPCDAI は、小児および青年の CD 患者の疾患活動性を測定するための検証済みの手段です。 このスコアは、PCDAI の数学的に加重されたバージョンです。 wPCDAI は 3 つのドメイン (臨床症状、身体検査、検査変数) で構成され、個々の項目は数学的に重み付けされて、患者を 4 つの疾患活動性カテゴリーに分類する総合スコアを生成します。軽度、12.5 ～ 40。中等度、> 40 から 57.5;および重度、> 57.5。 17.5 ポイントの減少は、改善の証拠と見なされます。
• IFX TL は、4、12、および 24 週目に測定されます。 IFX TL < 1 μg/mL の場合、ATI が測定されます。 IFX TLとATIを決定するために血液サンプルが採取されます。 すべての血液サンプルは、定期的な採血中に、またはすでに挿入されている注入針から採取されます。 この研究の目的のために、血液の 1 つの余分なチューブが描画されます。 TLs と ATI の血液サンプルは、-80 ° C でローカルに保存され、調整センター (エラスムス MC) に送信されて分析されます (ELISA アッセイ)。 臨床適応症では、IFX TL および ATI も参加センターでローカルに決定できます。
• FC（定量的）は、ベースライン、12週目および24週目に測定されます。 FC は、粘膜治癒を評価するための非侵襲的なツールです。 FC濃度のアッセイは、研究サイトの研究所で検証された方法を使用して実行されます。
• 強化された導入スキームの生活の質への影響を評価するために、生活の質がチェックされます。 ベースライン、12週目、24週目に評価されます。 生活の質は、IBD固有のImpact-IIIスコアとEQ-5D-Yアンケートで評価されます。

フォローアップの合計期間は24週間です。 フォローアップ中、IFX の用量および/または間隔の調整または IFX の中止は、医師の裁量で適応症 (すなわち、一次不反応、二次 LOR、投薬への不耐性) に応じて可能になります。 調整は調整センターに通知されます。

個々の科目の撤回

研究中止の具体的な基準はありません。 患者は、何の影響も受けずに希望すれば、理由の如何を問わずいつでも研究をやめることができます。 治験責任医師は、緊急の医学的理由により、被験者を治験から除外することを決定できます。 治療担当医師は、医学的理由 (すなわち、適切な IFX TL および治療のエスカレーション、高 ATI、重度の注入反応、重度の副作用にもかかわらず、持続的な無反応または LOR) で研究プロトコルから逸脱する可能性があります。

統計分析

パラメトリック変数は、平均値と標準偏差 (SD) によって記述され、T 検定の使用と比較されます。 ノンパラメトリック変数は、その中央値と四分位範囲によって記述され、マンホイットニーの U 検定を使用して比較されます。 カテゴリ変数は、カウントとパーセンテージを使用して要約されます。 カイ二乗検定は、成層因子なしの分析に使用されます。 すべての統計的検定は両側で、0.05 レベルで有意になります。 欠損データは報告され、分析から除外されます。 グラフィカル データ表示 (つまり、ボックス プロット) を使用して、データを要約することもできます。

統計テストの主要エンドポイント:

研究グループのパーセンテージが母集団と異なるかどうかをテストするために、1 サンプル Z 検定が実行されます。 RAPID コホートでは、10 歳未満の CD 患者の 68% でトラフ値が 5 ug/ml 未満でした。 帰無仮説は、トラフ レベルが 5 ug/ml を超える患者の割合が、治療のエスカレーションなしで (100%-68%=) 32% (RAPID コホートの結果に基づく) とほぼ同じになるというものです。 対立仮説は、パーセンテージが 32% とは異なるというものです。 テストされる仮定は次のとおりです: p · n ≥ 10 および (1 - p) · n ≥ 10。 これらの仮定が満たされない場合、主要エンドポイントに到達した患者の割合は、ノンパラメトリック 1 サンプル二項検定によって検定されます。