Données pharmacocinétiques sur l'infliximab dans la maladie de Crohn pédiatrique (ProRAPID)

INTRODUCTION ET JUSTIFICATION

Définition du problème

La maladie de Crohn (MC) est une maladie intestinale inflammatoire chronique débilitante qui est diagnostiquée pendant l'enfance chez jusqu'à un patient sur dix. Les patients pédiatriques atteints de MC ont souvent une maladie plus grave et plus étendue que les adultes. Les études prospectives sur la MC pédiatrique sont rares ; par conséquent, de nombreuses questions restent sans réponse dans le traitement de la MC pédiatrique. La découverte d'agents anti-facteur de nécrose tumorale (TNF)-α a ouvert une nouvelle fenêtre dans la prise en charge pharmacologique de cette affection. L'infliximab (IFX) a été le premier agent anti-TNF-α à être approuvé pour une utilisation dans le traitement de la MC. Plusieurs études cliniques ont montré son efficacité pour induire la cicatrisation muqueuse et améliorer les résultats à long terme, même en tant que traitement de première ligne. L'efficacité de l'IFX a été liée aux niveaux minimaux d'IFX, qui dépendent de la clairance de l'IFX. Des niveaux inférieurs d'IFX (TL) sont associés à une immunogénicité accrue et à un risque accru de développer une maladie compliquée au fil du temps. La clairance de l'IFX est influencée par de nombreux facteurs. La clairance de l'IFX dans les MII peut être influencée par la gravité de la maladie (c.-à-d. locale vs. inflammation systémique), augmentation de la perméabilité intestinale, augmentation de l'activité protéique, présence d'anticorps anti-IFX (ATI) et utilisation concomitante d'un immunomodulateur. Par ailleurs, l'étude de Dotan et al. ont montré que la clairance de l'IFX n'est pas liée de manière linéaire au poids, ce qui signifie que les patients ayant un poids corporel inférieur pourraient avoir besoin de doses d'IFX plus élevées.

Malgré ces données, la recommandation posologique actuelle d'IFX est toujours une dose basée sur le poids (5 mg/kg) pendant l'induction (perfusion aux semaines 0, 2 et 6) et la phase d'entretien (toutes les 8 semaines) extrapolée à partir des études chez l'adulte. Cependant, des preuves récentes indiquent que les patients pédiatriques ont une exposition aux médicaments de 25 à 40 % inférieure à celle des adultes. En particulier chez les enfants de moins de 10 ans, Jongsma et al. ont montré dans une cohorte rétrospective une médiane des TL d'IFX à la semaine 14 de 3,1 µg/mL dans un sous-groupe de jeunes patients atteints de MC (âge < 10 ans), ce qui est bien en deçà du niveau minimal cible récemment recommandé > 5 µg/mL à la semaine 14. Sur la base de ces données, les jeunes enfants ont probablement besoin d'une dose d'IFX plus élevée pour obtenir des niveaux minimaux d'IFX optimaux.

Cependant, jusqu'à présent, aucun essai prospectif n'a été réalisé en utilisant un schéma posologique intensifié pour les patients plus jeunes atteints de MC. Comme indiqué ci-dessus, les données adultes sur les schémas posologiques intensifiés ne peuvent pas être directement extrapolées aux enfants en raison des différences pharmacocinétiques. Par conséquent, un essai prospectif chez les enfants atteints de MC est nécessaire pour identifier un éventuel nouveau schéma posologique pour ces patients. Cette étude est innovante, car il s'agira du premier essai prospectif visant à déterminer si un schéma d'induction intensifié à l'IFX est plus efficace qu'une dose standard dans la MC pédiatrique. Cette étude fournira des connaissances supplémentaires pour savoir si un schéma d'induction intensifié chez les patients plus jeunes entraînera effectivement des niveaux de dépression plus élevés et de meilleurs résultats pour la maladie.

OBJECTIFS

Le but de cette étude est de définir un schéma posologique optimal d'IFX pour les patients âgés de 3 à 15 ans atteints de MC.

L'objectif principal de l'étude est:

- Évaluer la proportion de patients avec un taux résiduel d'IFX ≥ 5 µg/mL à la semaine 12 sans escalade du traitement

Les objectifs secondaires sont :

• Évaluer l'efficacité d'un schéma d'induction intensifié à l'IFX pour obtenir une rémission clinique et biochimique aux semaines 4, 12 et 24 sans escalade du traitement.
• Évaluer si un schéma d'induction intensifié augmente la fréquence des ATI et/ou des réactions à la perfusion/réactions indésirables.
• Évaluer les facteurs qui prédiront qui répondra à l'IFX sur la base d'une analyse protéomique.

ÉTUDIER LE DESIGN

Les investigateurs réaliseront un essai international, multicentrique, prospectif et ouvert. La durée de l'étude pour chaque participant individuel consistera en une période de dépistage de 4 semaines et une période d'intervention de 24 semaines. Les patients seront inscrits sur 12 mois. L'étude sera achevée dans 24 mois. Une illustration de la conception de l'étude est donnée dans le supplément 1.

POPULATION ÉTUDIÉE

Environ 50 patients âgés de 3 à 15 ans (30 patients âgés de 3 à 9 ans et 20 patients âgés de 10 à 15 ans) atteints de MC et une indication pour commencer l'IFX seront inclus de manière prospective. Les patients seront recrutés dans des centres universitaires ayant une expertise spécifique dans les MICI pédiatriques en Europe.

TRAITEMENT DES SUJETS

Traitement expérimental

IFX sera administré par voie intraveineuse à raison de 10 mg/kg à la semaine 0 et de 5 mg/kg aux semaines 2, 4 et 8 à tous les patients (induction). L'entretien commencera à la semaine 12, puis se poursuivra idéalement toutes les 6 semaines. Le choix de ce schéma d'induction intensifié était basé à la fois sur une modélisation préliminaire et sur l'expérience acquise dans la pratique clinique quotidienne. Le médicament expérimental est l'infliximab (Inflectra®, Hospira ou l'un des autres biosimilaires d'IFX selon la disponibilité locale dans le centre participant) administré par voie intraveineuse avec un schéma d'induction plus intensifié.

Recours à la co-intervention en début d'IFX

Les patients sont autorisés à participer à l'étude s'ils reçoivent d'autres médicaments (co-médicaments) au début de l'IFX. Les co-médications autorisées et leurs restrictions sont les suivantes :

Les co-médications autorisées et leurs restrictions sont les suivantes :

• Les patients prenant des stéroïdes ont commencé au moins 2 semaines avant la première perfusion d'IFX. Les patients seront invités à suivre un calendrier de réduction progressive visant l'arrêt des corticostéroïdes à la semaine 12.
• Les thérapies diététiques, y compris la nutrition entérale exclusive, la nutrition entérale partielle ou d'autres thérapies diététiques CD (par ex. Régime d'exclusion de la maladie de Crohn) commencé au moins 2 semaines avant la première perfusion d'IFX.
• Pour les patients recevant des immunomodulateurs (azathioprine, (AZA) méthotrexate (MTX)) à la semaine 0, la dose ne doit pas être augmentée jusqu'à la semaine 24, sauf pour les ajustements en fonction du poids ou des métabolites. L'AZA/MTX peut être interrompu à tout moment.
• Pour les patients recevant de la mésalazine commencée au moins 2 semaines avant la première perfusion d'IFX, la dose ne doit pas être augmentée jusqu'à la semaine 24.

Échapper aux médicaments

Au cours du suivi, une intervention supplémentaire liée à la CD peut être nécessaire, ce qui peut être indiqué en cas de non-réponse primaire, de LOR secondaire ou d'intolérance aux médicaments à l'étude. Dans ces situations, des changements de traitement seront apportés à la discrétion des médecins et le suivi se poursuivra pendant toute la durée de l'étude (semaine 24).

Le traitement supplémentaire autorisé lié à la MC peut être :

• Augmentation de la dose d'IFX (conseillée) ou raccourcissement de l'intervalle
• Début ou intensification de la nutrition entérale exclusive ou polymérique
• Début ou intensification des stéroïdes (oraux ou topiques)
• Début ou intensification des immunomodulateurs (AZA, MTX) (sauf intensification basée sur le poids ou les métabolites).
• Début ou intensification de la mésalazine (voie orale ou topique)
• Début des antibiotiques (limité à l'indication de la MC, c'est-à-dire maladie périanale)
• Début des médicaments biologiques autres que les anti-TNF-α (y compris, mais sans s'y limiter, l'ustekinumab, le vedolizumab, l'abatacept, l'anakinra, etc.)
• Début d'un autre traitement lié à la MC spécifié dans la directive européenne sur la MC chez l'enfant.

Procédures d'étude

Le dépistage des participants éligibles sera effectué dans les 4 semaines précédant la première perfusion d'IFX. Avant de commencer IFX, dans le cadre des soins cliniques habituels, les patients seront dépistés pour les infections suivantes : tuberculose, hépatites B et C et virus d'Epstein-Barr.

Si les patients sont inclus dans l'étude, ils subiront les procédures d'étude suivantes :

• IFX sera administré par voie intraveineuse à raison de 10 mg/kg à la semaine 0 et de 5 mg/kg aux semaines 2, 4 et 8 à tous les patients (induction). L'entretien commencera à la semaine 12, puis se poursuivra idéalement toutes les 6 semaines. Le choix de ce schéma d'induction intensifié était basé à la fois sur une modélisation préliminaire et sur l'expérience acquise dans la pratique clinique quotidienne.
• Des visites d'étude seront programmées à chaque perfusion d'IFX à la semaine 0 (ligne de base), 2, 4, 8, 12 et 24 (fin de l'étude). À chaque visite, les paramètres suivants seront évalués : activité clinique de la maladie (wPCDAI), poids (kg), taille (cm), médication concomitante (type et posologie), posologie et intervalle d'IFX, changements de médication, événements indésirables et MICI tests de laboratoire standard (hémoglobine, hématocrite, globules blancs, numération plaquettaire, CRP, vitesse de sédimentation des érythrocytes - VS, albumine). wPCDAI est un instrument validé pour mesurer l'activité de la maladie chez les enfants et les adolescents atteints de MC. Ce score est une version pondérée mathématiquement du PCDAI. Le wPCDAI est composé de trois domaines (symptômes cliniques, examen physique et variables de laboratoire), avec des éléments individuels pondérés mathématiquement pour produire un score global qui classe les patients en 4 catégories d'activité de la maladie : aucune, < 12,5 ; doux, 12,5 à 40 ; modéré, > 40 à 57,5 ; et sévère, > 57,5. Une diminution de 17,5 points est considérée comme une preuve d'amélioration.
• Les TL IFX seront mesurés aux semaines 4, 12 et 24. L'ATI sera mesuré si IFX TL < 1 µg/mL. Des échantillons de sang seront prélevés pour déterminer les TL IFX et ATI. Tous les échantillons de sang seront prélevés lors d'un prélèvement sanguin de routine ou à partir de l'aiguille de perfusion déjà insérée. Aux fins de cette étude, un tube de sang supplémentaire sera prélevé. Les échantillons de sang pour les TL et les ATI seront stockés localement à -80 °C puis envoyés au centre de coordination (Erasmus MC) pour être analysés (dosage ELISA). Sur indication clinique, les TL et ATI d'IFX peuvent également être déterminés localement dans les centres participants.
• FC (quantitatif) sera mesuré au départ, semaines 12 et 24. FC est un outil non invasif pour évaluer la cicatrisation muqueuse. Les dosages de la concentration de FC seront effectués à l'aide d'une méthode validée dans les laboratoires du site d'étude.
• La qualité de vie sera vérifiée afin d'évaluer l'impact sur la qualité de vie du programme d'induction intensifié. Il sera évalué au départ, aux semaines 12 et 24. La qualité de vie sera évaluée avec le score Impact-III spécifique aux MII et le questionnaire EQ-5D-Y.

La durée totale du suivi sera de 24 semaines. Au cours du suivi, les ajustements de la dose et/ou de l'intervalle d'IFX ou l'arrêt de l'IFX seront possibles sur indication (c'est-à-dire, non-réponse primaire, LOR secondaire, intolérance au médicament à l'étude) à la discrétion des médecins. Tout ajustement sera notifié au centre de coordination.

Retrait de sujets individuels

Il n'existe aucun critère spécifique pour le retrait de l'étude. Les patients peuvent quitter l'étude à tout moment pour n'importe quelle raison s'ils le souhaitent sans aucune conséquence. L'investigateur peut décider de retirer un sujet de l'étude pour des raisons médicales urgentes. Le médecin traitant peut s'écarter du protocole d'étude pour des raisons médicales (c.

ANALYSES STATISTIQUES

Les variables paramétriques seront décrites par leur moyenne et leur écart-type (SD) et comparées à l'utilisation du test T. Les variables non paramétriques seront décrites par leur intervalle médian et interquartile et comparées à l'aide du test U de Mann-Whitney. Les variables catégorielles seront résumées à l'aide de nombres et de pourcentages. Un test du chi carré sera utilisé pour les analyses sans facteur de stratification. Tous les tests statistiques seront bilatéraux et significatifs au niveau de 0,05. Les données manquantes seront signalées et exclues des analyses. Des affichages de données graphiques (c'est-à-dire des boîtes à moustaches) peuvent également être utilisés pour résumer les données.

Critère d'évaluation principal du test statistique :

Pour tester si le pourcentage dans le groupe d'étude sera différent de la population, le test Z à un échantillon sera effectué. Dans la cohorte RAPID, 68 % des patients atteints de MC et âgés de moins de 10 ans avaient des taux résiduels < 5 ug/ml. Les hypothèses nulles seront que le pourcentage de patients avec un niveau minimal > 5 ug/ml sans escalade de traitement sera similaire à (100 % - 68 % =) 32 % (sur la base des résultats de la cohorte RAPID). L'hypothèse alternative sera que le pourcentage sera différent de 32%. Les hypothèses qui seront testées sont les suivantes : p · n ≥ 10 et (1 - p) · n ≥ 10. Si ces hypothèses ne sont pas satisfaites, la proportion de patients atteignant le critère d'évaluation principal sera testée par le test binomial non paramétrique à un échantillon.