Farmakokineettiset infliksimabitiedot lasten Crohnin taudissa (ProRAPID)

JOHDANTO JA PERUSTELUT

Ongelman määritelmä

Crohnin tauti (CD) on krooninen, heikentävä tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), joka diagnosoidaan lapsuudessa jopa joka kymmenes potilas. Lasten CD-potilailla on usein vakavampi ja laajempi sairaus kuin aikuisilla. Prospektiiviset tutkimukset lasten CD:ssä ovat niukkoja; siksi monet kysymykset jäävät vastaamatta lasten CD:n hoidossa. Tuumorinekroositekijän (TNF)-α-aineiden löytäminen avasi uuden ikkunan tämän tilan farmakologisessa hoidossa. Infliksimabi (IFX) oli ensimmäinen anti-TNF-α-aine, joka hyväksyttiin käytettäväksi CD-taudin hoidossa. Useat kliiniset tutkimukset osoittivat sen tehokkuuden limakalvojen paranemisen indusoinnissa ja pitkän aikavälin tulosten parantamisessa jopa ensilinjan hoitona. IFX:n tehokkuus on liitetty IFX:n alimmille tasoille, jotka riippuvat IFX:n puhdistumisesta. Alemmat IFX-tasot (TL:t) liittyvät lisääntyneeseen immunogeenisyyteen ja lisääntyneeseen riskiin kehittyä monimutkaisen sairauden ajan kuluessa. IFX:n puhdistukseen vaikuttavat monet tekijät. IFX:n poistumiseen IBD:ssä voi vaikuttaa taudin vakavuus (eli paikallinen vs. systeeminen tulehdus), lisääntynyt suolen läpäisevyys, lisääntynyt proteaattinen aktiivisuus, IFX:n vasta-aineiden esiintyminen (ATI) ja samanaikainen immunomodulaattorin käyttö. Lisäksi Dotan el al. osoitti, että IFX:n puhdistuma ei ole lineaarisesti suhteessa painoon, mikä tarkoittaa, että potilaat, joilla on pienempi ruumiinpaino, saattavat tarvita suurempia IFX-annoksia.

Näistä tiedoista huolimatta IFX:n nykyinen annossuositus on edelleen painoon perustuva annos (5 mg/kg) induktion aikana (infuusio viikoilla 0, 2 ja 6) ja ylläpitovaiheessa (8 viikon välein) ekstrapoloituna aikuistutkimuksista. Viimeaikaiset todisteet kuitenkin osoittavat, että lapsipotilaiden lääkealtistus on 25–40 % pienempi kuin aikuisilla. Erityisesti alle 10-vuotiailla lapsilla Jongsma et al. osoitti retrospektiivisessä kohortissa IFX-TL:n mediaaniksi viikolla 14 3,1 µg/ml nuorten CD-potilaiden alaryhmässä (ikä < 10 vuotta), mikä on paljon alle äskettäin suositellun alimman tavoitetason > 5 µg/ml viikolla 14. Näiden tietojen perusteella pienet lapset tarvitsevat todennäköisesti suuremman IFX-annoksen saavuttaakseen optimaaliset IFX-alhaiset tasot.

Toistaiseksi ei kuitenkaan ole tehty prospektiivisia tutkimuksia tehostetulla annosteluohjelmalla nuoremmille CD-potilaille. Kuten edellä todettiin, aikuisten tehostetuista annostusmenetelmistä saatuja tietoja ei voida ekstrapoloida suoraan lapsiin farmakokineettisten erojen vuoksi. Tästä syystä CD-sairaiden lasten prospektiivinen tutkimus on tarpeen mahdollisen uuden annostusjärjestelmän tunnistamiseksi näille potilaille. Tämä tutkimus on innovatiivinen, koska se on ensimmäinen mahdollinen tutkimus, jossa selvitetään, onko IFX-tehostettu induktiojärjestelmä tehokkaampi kuin normaali annos lasten CD:ssä. Tämä tutkimus antaa lisätietoa siitä, johtaako tehostettu induktiojärjestelmä nuoremmilla potilailla korkeampiin pohjatasoihin ja parempiin sairaustuloksiin.

TAVOITTEET

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määritellä optimaalinen IFX-annostusohjelma 3–15-vuotiaille CD-potilaille.

Opintojen ensisijainen tavoite on:

- Arvioida niiden potilaiden osuutta, joiden IFX Trough -taso on ≥ 5 µg/ml viikolla 12 ilman hoidon eskalaatiota

Toissijaiset tavoitteet ovat:

• Arvioida tehostetun IFX-induktiojärjestelmän tehokkuutta kliinisen ja biokemiallisen remission saavuttamisessa viikoilla 4, 12 ja 24 ilman hoidon eskaloitumista.
• Sen arvioimiseksi, lisääkö tehostettu induktiomenetelmä ATI:n ja/tai infuusioreaktioiden/haittavaikutusten esiintymistiheyttä.
• Arvioida tekijöitä, jotka ennustavat, kuka reagoi IFX:ään proteomisen analyysin perusteella.

OPINTUSUUNNITTELU

Tutkijat suorittavat kansainvälisen, monikeskuksen, tulevan avoimen kokeen. Jokaisen yksittäisen osallistujan tutkimuksen kesto koostuu 4 viikon seulontajaksosta ja 24 viikon interventiojaksosta. Potilaat otetaan mukaan yli 12 kuukauden ajan. Tutkimus valmistuu 24 kuukaudessa. Kuvaus opintosuunnitelmasta on liitteessä 1.

TUTKIMUSVÄESTÖ

Noin 50 potilasta iältään 3-15 vuotta (30 potilasta iältään 3-9 vuotta ja 20 potilasta iältään 10-15 vuotta), joilla on CD ja indikaatio aloittaa IFX, otetaan prospektiivisesti mukaan. Potilaat rekrytoidaan akateemisiin keskuksiin, joilla on erityisasiantuntemusta lasten IBD:stä Euroopassa.

AIHEISTOJEN HOITO

Tutkiva hoito

IFX:ää annetaan suonensisäisesti 10 mg/kg viikolla 0 ja 5 mg/kg viikoilla 2, 4 ja 8 kaikille potilaille (induktio). Huolto alkaa viikolla 12 ja jatkuu sen jälkeen ihanteellisesti 6 viikon välein. Tehostetun induktiojärjestelmän valinta perustui sekä alustavaan mallinnukseen että päivittäisestä kliinisestä käytännöstä saatuun kokemukseen. Tutkimuslääke on infliksimabi (Inflectra®, Hospira tai mikä tahansa muu IFX:n biosimilaari osallistuvan keskuksen paikallisen saatavuuden mukaan) annettuna suonensisäisesti tehostetulla induktiojärjestelmällä.

Yhteisintervention käyttö IFX:n alussa

Potilaat voivat osallistua tutkimukseen, jos he saavat muita lääkkeitä (yhteislääkkeitä) IFX:n alussa. Sallitut rinnakkaislääkkeet ja niiden rajoitukset ovat seuraavat:

Sallitut rinnakkaislääkkeet ja niiden rajoitukset ovat seuraavat:

• Potilaat, jotka ottavat steroideja, aloittivat hoidon vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä IFX-infuusiota. Potilaita neuvotaan noudattamaan kapenevaa aikataulua, jolla pyritään lopettamaan kortikosteroidien käyttö viikkoon 12 mennessä.
• Ruokavaliohoidot, mukaan lukien yksinomainen enteraalinen ravitsemus, osittainen enteraalinen ravitsemus tai muu CD-ruokavaliohoito (esim. Crohnin taudin poissulkemisdieetti) aloitettiin vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä IFX-infuusiota.
• Potilaiden, jotka saavat immunomodulaattoreita (atsatiopriini, (AZA) metotreksaatti (MTX)) viikolla 0, annosta ei saa suurentaa viikolla 24 lukuun ottamatta painoon tai metaboliittiin perustuvia muutoksia. AZA/MTX voidaan lopettaa milloin tahansa.
• Potilaille, jotka saavat mesalatsiinia vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä IFX-infuusiota, annosta ei saa suurentaa viikolla 24.

Pakene lääkitystä

Seurannan aikana saattaa olla tarvetta CD:hen liittyvälle lisäinterventiolle, joka voi olla aiheellista, jos kyseessä on primaarinen vasteen puuttuminen, sekundaarinen LOR tai tutkimuslääkitys-intoleranssi. Näissä tilanteissa hoitomuutoksia tehdään lääkäreiden harkinnan mukaan ja seurantaa jatketaan tutkimuksen ajan (viikko 24).

Sallittu CD:hen liittyvä lisähoito voi olla:

• IFX-annoksen lisääminen (suositus) tai intervallin lyhentäminen
• Exclusive tai polymeerisen enteraalisen ravinnon aloittaminen tai tehostaminen
• Steroidien käytön aloittaminen tai tehostaminen (suun kautta tai paikallisesti)
• Immunomodulaattoreiden (AZA, MTX) aloittaminen tai tehostaminen (paitsi painon tai aineenvaihduntatuotteiden tehostaminen).
• Mesalatsiinin aloittaminen tai tehostaminen (suun kautta tai paikallisesti)
• Antibioottien aloitus (rajoittuu CD:n eli perianaalisairauden indikaatioon)
• Muiden biologisten aineiden kuin anti-TNF-α:n (mukaan lukien ustekinumabi, vedolitsumabi, abatasepti, anakinra jne.) aloitus
• Muun lasten CD:hen liittyvän hoidon aloitus, joka on määritelty eurooppalaisessa CD-ohjeessa.

Opiskelumenettelyt

Soveltuvien osallistujien seulonta suoritetaan 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IFX-infuusiota. Ennen IFX:n aloittamista potilaat seulotaan osana tavanomaista kliinistä hoitoa seuraavien infektioiden varalta: tuberkuloosi, hepatiitti B ja C sekä Epstein-Barr-virus.

Jos potilaat otetaan mukaan tutkimukseen, heille suoritetaan seuraavat tutkimusmenettelyt:

• IFX:ää annetaan suonensisäisesti 10 mg/kg viikolla 0 ja 5 mg/kg viikoilla 2, 4 ja 8 kaikille potilaille (induktio). Huolto alkaa viikolla 12 ja jatkuu sen jälkeen ihanteellisesti 6 viikon välein. Tehostetun induktiojärjestelmän valinta perustui sekä alustavaan mallinnukseen että päivittäisestä kliinisestä käytännöstä saatuun kokemukseen.
• Tutkimuskäynnit ajoitetaan jokaisen IFX-infuusion yhteydessä viikoille 0 (perustaso), 2, 4, 8, 12 ja 24 (tutkimuksen lopussa). Jokaisella käynnillä arvioidaan seuraavat parametrit: kliinisen sairauden aktiivisuus (wPCDAI), paino (kg), pituus (cm), samanaikainen lääkitys (tyyppi ja annostus), IFX-annos ja -väli, lääkityksen muutokset, haittatapahtumat ja IBD tavanomaiset laboratoriokokeet (hemoglobiini, hematokriitti, valkosolut, verihiutaleiden määrä, CRP, punasolujen sedimentaationopeus - ESR, albumiini). wPCDAI on validoitu väline CD-tautia sairastavien lasten ja nuorten sairauden aktiivisuuden mittaamiseen. Tämä pistemäärä on matemaattisesti painotettu versio PCDAI:sta. wPCDAI koostuu kolmesta alueesta (kliiniset oireet, fyysinen tutkimus ja laboratoriomuuttujat), joiden yksittäiset kohteet painotetaan matemaattisesti kokonaispistemäärän tuottamiseksi, joka luokittelee potilaat neljään sairauden aktiivisuusluokkaan: ei yhtään, < 12,5; lievä, 12,5 - 40; kohtalainen, > 40 - 57,5; ja vakava, > 57,5. 17,5 pisteen laskua pidetään todisteena parantumisesta.
• IFX TL:t mitataan viikoilla 4, 12 ja 24. ATI mitataan, jos IFX TL < 1 µg/ml. Verinäytteitä otetaan IFX TL:n ja ATI:n määrittämiseksi. Kaikki verinäytteet otetaan rutiiniverenoton aikana tai jo asetetusta infuusioneulasta. Tätä tutkimusta varten otetaan yksi ylimääräinen veriputki. TL- ja ATI-verinäytteet säilytetään paikallisesti -80 °C:ssa ja lähetetään sitten koordinointikeskukseen (Erasmus MC) analysoitavaksi (ELISA-määritys). Kliinisissä indikaatioissa IFX TL:t ja ATI voidaan määrittää myös paikallisesti osallistuvissa keskuksissa.
• FC (kvantitatiivinen) mitataan lähtötilanteessa, viikolla 12 ja 24. FC on ei-invasiivinen työkalu limakalvojen paranemisen arvioimiseen. FC-pitoisuuden määritykset suoritetaan validoidulla menetelmällä tutkimuspaikan laboratorioissa.
• Elämänlaatua tarkastetaan, jotta voidaan arvioida tehostetun perehdyttämisohjelman vaikutusta elämänlaatuun. Se arvioidaan lähtötilanteessa, viikoilla 12 ja 24. Elämänlaatua arvioidaan IBD-spesifisellä Impact-III-pisteellä ja EQ-5D-Y-kyselylomakkeella.

Seurannan kokonaiskesto on 24 viikkoa. Seurannan aikana IFX-annoksen ja/tai intervallin säätäminen tai IFX-hoidon keskeyttäminen ovat mahdollisia indikaatioiden mukaan (eli ensisijainen vaste, toissijainen LOR, tutkimuslääkityksen intoleranssi) lääkärin harkinnan mukaan. Mahdollisista muutoksista ilmoitetaan koordinointikeskukselle.

Yksittäisten aiheiden poistaminen

Tutkimuksen peruuttamiselle ei ole erityisiä kriteerejä. Potilaat voivat halutessaan poistua tutkimuksesta milloin tahansa mistä tahansa syystä ilman seurauksia. Tutkija voi päättää vetää koehenkilön pois tutkimuksesta kiireellisistä lääketieteellisistä syistä. Hoitava lääkäri voi poiketa tutkimusprotokollasta lääketieteellisistä syistä (eli jatkuva vasteen puuttuminen tai LOR huolimatta riittävistä IFX TL:istä ja hoidon eskalaatiosta, korkea ATI, vaikeat infuusioreaktiot, vakavat haittavaikutukset).

TILASTOLLINEN ANALYYSI

Parametriset muuttujat kuvataan niiden keskiarvon ja keskihajonnan (SD) perusteella ja niitä verrataan T-testin käyttöön. Ei-parametriset muuttujat kuvataan niiden mediaani- ja interkvartiilivälillä ja niitä verrataan Mann-Whitney U -testillä. Kategoriset muuttujat lasketaan yhteen laskennalla ja prosentteilla. Analyyseihin, joissa ei ole kerrostuskerrointa, käytetään Chi-neliötestiä. Kaikki tilastolliset testaukset ovat kaksipuolisia ja merkitseviä tasolla 0,05. Puuttuvat tiedot raportoidaan ja jätetään pois analyyseistä. Graafisia datanäyttöjä (eli laatikkokaavioita) voidaan myös käyttää yhteenvedon tekemiseen.

Tilastollisen testin ensisijainen päätepiste:

Sen testaamiseksi, eroaako tutkimusryhmän prosenttiosuus populaatiosta, suoritetaan yhden otoksen Z-testi. RAPID-kohortissa 68 %:lla CD-potilaista ja alle 10-vuotiaista alimmaiset tasot olivat <5 ug/ml. Nollahypoteesi on, että prosenttiosuus potilaista, joiden alimmalle taso on >5 ug/ml ilman hoidon eskalaatiota, on samanlainen kuin (100–68 %=) 32 % (RAPID-kohortin tulosten perusteella). Vaihtoehtoinen hypoteesi on, että prosenttiosuus on eri kuin 32%. Testattavat oletukset ovat seuraavat: p · n ≥ 10 ja (1 - p) · n ≥ 10. Jos nämä oletukset eivät täyty, ensisijaisen päätepisteen saavuttaneiden potilaiden osuus testataan ei-parametrisella yhden näytteen binomiaalisella testillä.