Farmakokinetiske infliximab-data ved pediatrisk Crohns sykdom (ProRAPID)

INNLEDNING OG BEGRUNDELSE

Definisjon av problemet

Crohns sykdom (CD) er en kronisk, svekkende inflammatorisk tarmsykdom (IBD) som diagnostiseres i barndommen hos opptil én av ti pasienter. Pediatriske CD-pasienter har ofte mer alvorlig og omfattende sykdom sammenlignet med voksne. Prospektive studier i pediatrisk CD er knappe; derfor forblir mange spørsmål ubesvart i behandlingen av pediatrisk CD. Oppdagelsen av antitumor-nekrosefaktor (TNF)-α-midler åpnet et nytt vindu i den farmakologiske behandlingen av denne tilstanden. Infliximab (IFX) var det første anti-TNF-α-midlet som ble godkjent for bruk i behandling av CD. Flere kliniske studier viste dens effektivitet i å indusere slimhinneheling og forbedre langsiktige resultater, selv som en førstelinjebehandling. Effekten av IFX har vært relatert til IFX-bunnnivåer, som er avhengig av clearance av IFX. Lavere IFX bunnnivåer (TLs) er assosiert med økt immunogenisitet og økt risiko for å utvikle komplisert sykdomsforløp over tid. Clearance av IFX påvirkes av mange faktorer. Clearance av IFX i IBD kan påvirkes av sykdommens alvorlighetsgrad (dvs. lokal vs. systemisk betennelse), økt tarmpermeabilitet, økt proteatisk aktivitet, tilstedeværelsen av antistoffer mot IFX (ATI), og bruk av samtidig immunmodulerende. Videre har studiet av Dotan el al. viste at clearance av IFX ikke er lineært relatert vekt, noe som betyr at pasienter med lavere kroppsvekt kan trenge høyere IFX-doser.

Til tross for disse dataene, er den nåværende doseringsanbefalingen av IFX fortsatt en vektbasert dose (5 mg/kg) under induksjon (infusjon ved uke 0, 2 og 6) og vedlikeholdsfasen (hver 8. uke) ekstrapolert fra voksne studier. Nyere bevis tyder imidlertid på at pediatriske pasienter har 25-40 % lavere legemiddeleksponering sammenlignet med voksne. Spesielt hos barn under 10 år, Jongsma et al. viste i en retrospektiv kohort en median IFX TL ved uke 14 på 3,1 µg/ml i en undergruppe av unge CD-pasienter (alder < 10 år), som er langt under det nylig anbefalte måltrough-nivået > 5 µg/ml ved uke 14. Basert på disse dataene trenger små barn sannsynligvis høyere IFX-dosering for å oppnå optimale IFX-bunnnivåer.

Til nå har det imidlertid ikke vært utført noen prospektive studier med et intensivert doseringsskjema for yngre CD-pasienter. Som nevnt ovenfor kan ikke voksendata om intensiverte doseringsopplegg direkte ekstrapoleres til barn på grunn av farmakokinetiske forskjeller. Derfor er en prospektiv studie med barn med CD nødvendig for å identifisere et mulig nytt doseringsskjema for disse pasientene. Denne studien er nyskapende, ettersom den vil være den første prospektive studien for å avgjøre om en IFX intensivert induksjonsplan er mer effektiv enn standarddose ved pediatrisk CD. Denne studien vil gi ytterligere kunnskap om en intensivert induksjonsordning hos yngre pasienter faktisk vil gi høyere bunnnivåer og bedre sykdomsutfall.

MÅL

Hensikten med denne studien er å definere en optimal IFX-doseringsplan for pasienter i alderen 3-15 år med CD.

Det primære studiemålet er:

- For å vurdere andelen pasienter med IFX bunnnivå ≥ 5 µg/ml ved uke 12 uten behandlingsøkning

De sekundære målene er:

• For å vurdere effektiviteten av en IFX intensivert induksjonsplan for å oppnå klinisk og biokjemisk remisjon ved uke 4, 12 og 24 uten behandlingsøkning.
• For å vurdere om et intensivert induksjonsopplegg øker frekvensen av ATI og/eller av infusjonsreaksjoner/bivirkninger.
• For å vurdere faktorer som vil forutsi hvem som vil svare på IFX basert på proteomisk analyse.

STUDERE DESIGN

Etterforskerne vil utføre en internasjonal, multisenter, prospektiv, åpen prøve. Studiens varighet for hver enkelt deltaker vil bestå av en 4-ukers screeningperiode og en 24-ukers intervensjonsperiode. Pasienter vil bli registrert over 12 måneder. Studiet skal være ferdig om 24 måneder. En illustrasjon av studiedesignet er gitt i tillegg 1.

STUDIEBEFOLKNING

Omtrent 50 pasienter i alderen 3-15 år (30 pasienter i alderen 3-9 år og 20 pasienter i alderen 10-15 år) med CD og indikasjon for å starte IFX vil bli prospektivt innrullert. Pasienter vil bli rekruttert i akademiske sentre med spesifikk ekspertise innen pediatrisk IBD i Europa.

BEHANDLING AV FAG

Utredningsbehandling

IFX vil gis intravenøst ​​med 10 mg/kg ved uke 0, og 5 mg/kg ved uke 2, 4 og 8 til alle pasienter (induksjon). Vedlikehold vil starte i uke 12, og deretter helst fortsette hver 6. uke. Valget av denne intensiverte induksjonsordningen var basert på både foreløpig modellering og erfaring fra daglig klinisk praksis. Utprøvingspreparatet er infliksimab (Inflectra®, Hospira eller noen av de andre biosimilarene til IFX i henhold til lokal tilgjengelighet i det deltakende senteret) administrert intravenøst ​​med et mer intensivert induksjonsprogram.

Bruk av samintervensjon ved oppstart av IFX

Pasienter får gå inn i studien dersom de får andre medikamenter (ko-medisiner) ved oppstart av IFX. De tillatte samtidige medisinene og deres begrensninger er som følger:

De tillatte samtidige medisinene og deres begrensninger er som følger:

• Pasienter som tok steroider startet minst 2 uker før første IFX-infusjon. Pasientene vil bli bedt om å følge en nedtrappingsplan som tar sikte på seponering av kortikosteroider innen uke 12.
• Kostholdsterapier, inkludert eksklusiv enteral ernæring, delvis enteral ernæring eller annen CD-diettbehandling (f.eks. Crohn's Disease Exclusion Diet) startet minst 2 uker før første IFX-infusjon.
• For pasienter som får immunmodulatorer (azatioprin, (AZA) metotreksat (MTX)) i uke 0, bør dosen ikke økes gjennom uke 24 bortsett fra vektbaserte eller metabolittbaserte justeringer. AZA/MTX kan avbrytes når som helst.
• For pasienter som får mesalazin startet minst 2 uker før første IFX-infusjon, bør dosen ikke økes gjennom uke 24.

Rømningsmedisin

Under oppfølgingen kan det være behov for en ekstra CD-relatert intervensjon, som kan være indisert ved primær frafall, sekundær LOR eller intoleranse for studiemedisin. I disse situasjonene vil behandlingsendringer bli foretatt etter legenes skjønn, og oppfølging vil fortsette så lenge studien varer (uke 24).

Tillatt ytterligere CD-relatert behandling kan være:

• Økende dose av IFX (anbefalt) eller forkorting av intervallet
• Start eller intensivering av eksklusiv eller polymer enteral ernæring
• Start eller intensivering av steroider (oral eller topisk)
• Start eller intensivering av immunmodulatorer (AZA, MTX) (unntatt intensivering basert på vekt eller metabolitter).
• Start eller intensivering av mesalazin (oral eller topisk)
• Start av antibiotika (begrenset til indikasjon for CD, dvs. perianal sykdom)
• Start av andre biologiske legemidler enn anti-TNF-α (inkludert men ikke begrenset til ustekinumab, vedolizumab, abatacept, anakinra, etc.)
• Start av annen CD-relatert behandling spesifisert i den europeiske retningslinjen for CD hos barn.

Studieprosedyrer

Screening for kvalifiserte deltakere vil bli utført innen 4 uker før den første IFX-infusjonen. Før oppstart av IFX, som en del av vanlig klinisk behandling, vil pasienter bli screenet for følgende infeksjoner: tuberkulose, hepatitt B og C og Epstein-Barr-virus.

Hvis pasienter er inkludert i studien, vil de gjennomgå følgende studieprosedyrer:

• IFX vil gis intravenøst ​​med 10 mg/kg ved uke 0, og 5 mg/kg ved uke 2, 4 og 8 til alle pasienter (induksjon). Vedlikehold vil starte i uke 12, og deretter helst fortsette hver 6. uke. Valget av denne intensiverte induksjonsordningen var basert på både foreløpig modellering og erfaring fra daglig klinisk praksis.
• Studiebesøk vil bli planlagt ved hver IFX-infusjon ved uke 0 (grunnlinje), 2, 4, 8, 12 og 24 (slutt av studien). Ved hvert besøk vil følgende parametere bli vurdert: klinisk sykdomsaktivitet (wPCDAI), vekt (kg), høyde (cm), samtidig medisinering (type og dosering), IFX-dosering og -intervall, endringer i medisinering, bivirkninger og IBD standard laboratorietester (hemoglobin, hematokrit, hvite blodlegemer, antall blodplater, CRP, erytrocyttsedimenteringshastighet - ESR, albumin). wPCDAI er et validert instrument for å måle sykdomsaktivitet hos barn og unge med CD. Denne poengsummen er en matematisk vektet versjon av PCDAI. wPCDAI er sammensatt av tre domener (kliniske symptomer, fysisk undersøkelse og laboratorievariabler), med individuelle elementer matematisk vektet for å gi en total poengsum som klassifiserer pasienter i 4 sykdomsaktivitetskategorier: ingen, < 12,5; mild, 12,5 til 40; moderat, > 40 til 57,5; og alvorlig, > 57,5. En nedgang på 17,5 poeng tas som bevis på bedring.
• IFX TLs vil bli målt i uke 4, 12 og 24. ATI vil bli målt hvis IFX TL < 1 µg/mL. Blodprøver vil bli tatt for å bestemme IFX TLs og ATI. Alle blodprøver vil bli tatt under en rutinemessig blodprøvetaking eller ut av den allerede innsatte infusjonsnålen. For formålet med denne studien vil en ekstra tube med blod bli trukket. Blodprøver for TL-er og ATI vil bli lagret lokalt ved -80 °C og deretter sendt til koordineringssenteret (Erasmus MC) for å bli analysert (ELISA-analyse). På klinisk indikasjon kan IFX TL og ATI også bestemmes lokalt i de deltakende sentrene.
• FC (kvantitativ) vil bli målt ved baseline, uke 12 og 24. FC er et ikke-invasivt verktøy for å evaluere slimhinneheling. Analyser for FC-konsentrasjon vil bli utført ved bruk av en validert metode ved laboratorier på studiestedet.
• Livskvalitet vil bli kontrollert for å vurdere innvirkningen på livskvaliteten av den intensiverte introduksjonsordningen. Det vil bli vurdert ved baseline, uke 12 og 24. Livskvalitet vil bli vurdert med den IBD-spesifikke Impact-III-skåren og EQ-5D-Y spørreskjema.

Total varighet av oppfølgingen vil være 24 uker. Under oppfølgingen vil IFX-dose- og/eller intervalljusteringer eller seponering av IFX være mulig på indikasjon (dvs. primær ikke-respons, sekundær LOR, intoleranse for studiemedisin) etter legens skjønn. Eventuelle justeringer vil bli varslet til koordineringssenteret.

Uttak av enkeltfag

Det finnes ingen spesifikke kriterier for uttak av studier. Pasienter kan forlate studien når som helst uansett årsak hvis de ønsker å gjøre det uten konsekvenser. Utforskeren kan beslutte å trekke et forsøksperson fra studien av presserende medisinske årsaker. Den behandlende legen kan avvike fra studieprotokollen av medisinske årsaker (dvs. vedvarende manglende respons eller LOR til tross for tilstrekkelige IFX TL-er og behandlingsopptrapping, høy ATI, alvorlige infusjonsreaksjoner, alvorlige bivirkninger).

STATISTISK ANALYSE

Parametriske variabler vil bli beskrevet ved deres gjennomsnitt og standardavvik (SD) og sammenlignet med bruk av T-testen. Ikke-parametriske variabler vil bli beskrevet ved deres median- og interkvartilområde og sammenlignet med Mann-Whitney U-testen. Kategoriske variabler vil bli oppsummert ved hjelp av tellinger og prosenter. En chi-kvadrattest vil bli brukt for analyser uten stratifiseringsfaktor. All statistisk testing vil være 2-sidig og signifikant på 0,05-nivået. Manglende data vil bli rapportert og utelatt fra analyser. Grafiske datavisninger (dvs. boksplott) kan også brukes til å oppsummere dataene.

Statistisk test primært endepunkt:

For å teste om prosentandelen i studiegruppen vil være forskjellig fra populasjonen, vil den ene prøve Z-testen bli utført. I RAPID-kohorten hadde 68 % av pasientene med CD og alder <10 bunnnivåer <5 ug/ml. Nullhypoteser vil være at prosentandelen av pasienter med bunnnivå >5 ug/ml uten behandlingsøkning vil være lik (100%-68%=) 32% (basert på utfall av RAPID-kohorten). Alternativ hypotese vil være at prosentandelen vil være forskjellig fra 32 %. Forutsetningene som vil bli testet er følgende: p · n ≥ 10 og (1 - p) · n ≥ 10. Hvis disse forutsetningene ikke oppfylles, vil andelen pasienter som når det primære endepunktet bli testet ved den ikke-parametriske binomiale testen med én prøve.