Фармакокинетические данные инфликсимаба при болезни Крона у детей (ProRAPID)

ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ

Определение проблемы

Болезнь Крона (БК) представляет собой хроническое изнурительное воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), которое диагностируется в детстве у каждого десятого пациента. Пациенты с БК у детей часто имеют более тяжелое и обширное заболевание по сравнению со взрослыми. Проспективные исследования педиатрической БК немногочисленны; поэтому многие вопросы в лечении БК у детей остаются без ответа. Открытие агентов против фактора некроза опухоли (TNF)-α открыло новое окно в фармакологическом лечении этого состояния. Инфликсимаб (IFX) был первым препаратом против TNF-α, который был одобрен для использования при лечении целиакии. Несколько клинических исследований показали его эффективность в заживлении слизистых оболочек и улучшении долгосрочных результатов, даже в качестве лечения первой линии. Эффективность IFX связана с минимальными уровнями IFX, которые зависят от клиренса IFX. Более низкие минимальные уровни (TL) IFX связаны с повышенной иммуногенностью и повышенным риском развития осложненного течения заболевания с течением времени. Клиренс IFX зависит от многих факторов. На клиренс IFX при ВЗК может влиять тяжесть заболевания (т. системное воспаление), повышенная проницаемость кишечника, повышенная протеатическая активность, наличие антител к ИФК (АТИ) и применение сопутствующего иммуномодулирующего средства. Кроме того, исследование Dotan el al. показали, что клиренс IFX не зависит от массы тела линейно, а это означает, что пациентам с более низкой массой тела могут потребоваться более высокие дозы IFX.

Несмотря на эти данные, текущими рекомендациями по дозировке IFX по-прежнему являются дозы, основанные на массе тела (5 мг/кг) во время индукции (инфузия на 0, 2 и 6 неделях) и в поддерживающей фазе (каждые 8 ​​недель), экстраполированные из исследований взрослых. Однако недавние данные показывают, что педиатрические пациенты имеют на 25-40% более низкую экспозицию лекарств по сравнению со взрослыми. В частности, у детей в возрасте до 10 лет Jongsma et al. показали в ретроспективной когорте медианный TL IFX на 14-й неделе 3,1 мкг/мл в подгруппе молодых пациентов с целиакией (возраст <10 лет), что намного ниже недавно рекомендованного минимального уровня > 5 мкг/мл на 14-й неделе. Основываясь на этих данных, маленьким детям, вероятно, необходимы более высокие дозы IFX для достижения оптимальных минимальных уровней IFX.

Однако до настоящего времени не проводилось проспективных исследований с использованием схемы интенсификации дозирования для более молодых пациентов с болезнью Крона. Как указывалось выше, данные об интенсивных схемах дозирования для взрослых нельзя прямо экстраполировать на детей из-за различий в фармакокинетике. Таким образом, необходимо провести проспективное исследование у детей с болезнью Крона, чтобы определить возможную новую схему дозирования для этих пациентов. Это исследование является инновационным, поскольку оно станет первым проспективным исследованием, в котором будет определено, является ли схема усиленной индукции IFX более эффективной, чем стандартная доза при БК у детей. Это исследование предоставит дополнительные сведения о том, действительно ли интенсивная схема индукции у более молодых пациентов приведет к более высоким минимальным уровням и лучшим исходам заболевания.

ЦЕЛИ

Целью данного исследования является определение оптимального режима дозирования ИФХ для пациентов в возрасте 3-15 лет с болезнью Крона.

Основная цель исследования:

- Оценить долю пациентов с минимальным уровнем IFX ≥ 5 мкг/мл на 12-й неделе без эскалации лечения.

Второстепенными целями являются:

• Оценить эффективность усиленной индукционной схемы IFX в достижении клинической и биохимической ремиссии на 4, 12 и 24 неделях без эскалации лечения.
• Оценить, увеличивает ли интенсивная схема индукции частоту ОТИ и/или инфузионных реакций/побочных реакций.
• Оценить факторы, которые предсказывают, кто ответит на IFX, на основе протеомного анализа.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследователи проведут международное многоцентровое проспективное открытое исследование. Продолжительность исследования для каждого отдельного участника будет состоять из 4-недельного периода скрининга и 24-недельного периода вмешательства. Пациентов будут регистрировать в течение 12 месяцев. Исследование будет завершено через 24 месяца. Иллюстрация дизайна исследования приведена в приложении 1.

ИССЛЕДОВАНИЕ НАСЕЛЕНИЯ

Приблизительно 50 пациентов в возрасте 3-15 лет (30 пациентов в возрасте 3-9 лет и 20 пациентов в возрасте 10-15 лет) с целиакией и показанием к началу ИФК будут включены проспективно. Пациентов будут набирать в академических центрах, специализирующихся на педиатрических ВЗК в Европе.

ЛЕЧЕНИЕ СУБЪЕКТОВ

Исследовательское лечение

IFX будет вводиться внутривенно в дозе 10 мг/кг на 0-й неделе и 5 мг/кг на 2-й, 4-й и 8-й неделях всем пациентам (индукция). Техническое обслуживание начнется на 12-й неделе, а затем, в идеале, будет продолжаться каждые 6 недель. Выбор этой схемы интенсификации индукции основывался как на предварительном моделировании, так и на опыте повседневной клинической практики. Исследуемым лекарственным средством является инфликсимаб (Inflectra®, Hospira или любой другой биоаналог IFX в зависимости от наличия в участвующем центре), который вводят внутривенно по более интенсивной схеме индукции.

Использование совместного вмешательства в начале IFX

Пациенты допускаются к участию в исследовании, если они получают другие препараты (сопутствующие препараты) в начале IFX. Разрешенные сопутствующие препараты и их ограничения следующие:

Разрешенные сопутствующие препараты и их ограничения следующие:

• Пациенты начали принимать стероиды по крайней мере за 2 недели до первой инфузии IFX. Пациенты будут проинструктированы следовать графику снижения дозы, направленному на отмену кортикостероидов к 12 неделе.
• Диетическая терапия, включая эксклюзивное энтеральное питание, частичное энтеральное питание или другую диетическую терапию CD (например, диета, исключающая болезнь Крона), начинали как минимум за 2 недели до первой инфузии IFX.
• Для пациентов, получающих иммуномодуляторы (азатиоприн, (AZA) метотрексат (MTX)) на 0-й неделе, дозу не следует увеличивать до 24-й недели, за исключением корректировок на основе массы тела или метаболитов. Использование AZA/MTX может быть прекращено в любое время.
• Для пациентов, получающих месалазин по крайней мере за 2 недели до первой инфузии ИФХ, дозу не следует увеличивать до 24-й недели.

Лекарство от побега

Во время последующего наблюдения может возникнуть необходимость в дополнительном вмешательстве, связанном с БК, которое может быть показано в случае первичного отсутствия ответа, вторичного ПОН или непереносимости исследуемого препарата. В этих ситуациях изменения в лечение будут внесены по усмотрению врачей, а последующее наблюдение будет продолжаться в течение всего периода исследования (24 неделя).

Разрешенным дополнительным лечением, связанным с БК, может быть:

• Увеличение дозы IFX (рекомендуется) или сокращение интервала
• Начало или интенсификация Эксклюзивного или полимерного энтерального питания
• Начало или усиление приема стероидов (перорально или местно)
• Начало или интенсификация иммуномодуляторов (AZA, MTX) (кроме интенсификации на основе веса или метаболитов).
• Начало или усиление приема месалазина (перорально или местно)
• Начало антибиотикотерапии (ограничено показаниями для БК, т.е. перианального заболевания)
• Начало приема биопрепаратов, отличных от анти-ФНО-α (включая, помимо прочего, устекинумаб, ведолизумаб, абатацепт, анакинру и т. д.)
• Начало другого лечения, связанного с БК, указанного в Европейском руководстве по БК у детей.

Процедуры исследования

Скрининг подходящих участников будет проводиться в течение 4 недель до первой инфузии IFX. Перед началом IFX в рамках обычной клинической помощи пациенты будут обследованы на наличие следующих инфекций: туберкулез, гепатиты В и С и вирус Эпштейна-Барр.

Если пациенты включены в исследование, они будут проходить следующие процедуры исследования:

• IFX будет вводиться внутривенно в дозе 10 мг/кг на 0-й неделе и 5 мг/кг на 2-й, 4-й и 8-й неделях всем пациентам (индукция). Техническое обслуживание начнется на 12-й неделе, а затем, в идеале, будет продолжаться каждые 6 недель. Выбор этой схемы интенсификации индукции основывался как на предварительном моделировании, так и на опыте повседневной клинической практики.
• Визиты для изучения будут запланированы для каждой инфузии IFX на неделе 0 (исходный уровень), 2, 4, 8, 12 и 24 (конец исследования). При каждом посещении будут оцениваться следующие параметры: клиническая активность заболевания (wPCDAI), вес (кг), рост (см), сопутствующее лечение (тип и дозировка), доза и интервал введения интерферона, изменения в лечении, нежелательные явления и ВЗК. стандартные лабораторные анализы (гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, количество тромбоцитов, СРБ, СОЭ - СОЭ, альбумин). wPCDAI — это проверенный инструмент для измерения активности болезни у детей и подростков с болезнью Крона. Эта оценка является математически взвешенной версией PCDAI. wPCDAI состоит из трех доменов (клинические симптомы, физикальное обследование и лабораторные показатели), с отдельными элементами, математически взвешенными для получения общего балла, который классифицирует пациентов по 4 категориям активности заболевания: нет, < 12,5; легкая, от 12,5 до 40; умеренный, > 40 до 57,5; и тяжелый, > 57,5. За улучшение принимается снижение на 17,5 балла.
• IFX TL будет измеряться на 4, 12 и 24 неделе. ATI будет измеряться, если IFX TL < 1 мкг/мл. Будут взяты образцы крови для определения IFX TL и ATI. Все образцы крови будут взяты во время обычного забора крови или из уже вставленной инфузионной иглы. Для целей этого исследования будет взята одна дополнительная пробирка с кровью. Образцы крови для TL и ATI будут храниться локально при температуре -80 ° C, а затем отправлены в координирующий центр (Erasmus MC) для анализа (анализ ELISA). По клиническим показаниям IFX TLs и ATI также могут быть определены локально в участвующих центрах.
• FC (количественный) будет измеряться на исходном уровне, на 12-й и 24-й неделе. FC является неинвазивным инструментом для оценки заживления слизистой оболочки. Анализы концентрации FC будут проводиться с использованием утвержденного метода в лабораториях исследовательского центра.
• Будет проверено качество жизни, чтобы оценить влияние на качество жизни схемы интенсивной индукции. Он будет оцениваться на исходном уровне, через 12 и 24 недели. Качество жизни будет оцениваться с помощью шкалы IBD Impact-III и опросника EQ-5D-Y.

Общая продолжительность наблюдения составит 24 недели. Во время последующего наблюдения корректировка дозы и/или интервала введения ИФК или прекращение введения ИФК будут возможны по показаниям (т. е. при первичном отсутствии ответа, вторичном ПОН, непереносимости исследуемого препарата) по усмотрению врача. О любых корректировках будет сообщено в координационный центр.

Вывод отдельных субъектов

Конкретных критериев прекращения исследования не существует. Пациенты могут выйти из исследования в любое время по любой причине, если они желают сделать это без каких-либо последствий. Исследователь может принять решение об исключении субъекта из исследования по неотложным медицинским показаниям. Лечащий врач может отклоняться от протокола исследования по медицинским причинам (например, стойкое отсутствие ответа или LOR, несмотря на адекватные TL IFX и эскалацию лечения, высокий ATI, тяжелые инфузионные реакции, тяжелые побочные реакции).

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Параметрические переменные будут описываться их средним значением и стандартным отклонением (SD) и сравниваться с использованием Т-теста. Непараметрические переменные будут описываться их медианой и межквартильным диапазоном и сравниваться с использованием U-критерия Манна-Уитни. Категориальные переменные будут суммированы с использованием количества и процентов. Критерий хи-квадрат будет использоваться для анализа без коэффициента стратификации. Все статистические тесты будут двусторонними и значимыми на уровне 0,05. Отсутствующие данные будут сообщены и исключены из анализа. Графические отображения данных (например, диаграммы) также могут использоваться для обобщения данных.

Первичная конечная точка статистического теста:

Чтобы проверить, будет ли процент в исследуемой группе отличаться от всего населения, будет выполнен одновыборочный Z-тест. В когорте RAPID у 68% пациентов с болезнью Крона в возрасте <10 лет минимальные уровни были <5 мкг/мл. Нулевая гипотеза будет заключаться в том, что процент пациентов с минимальным уровнем >5 мкг/мл без эскалации лечения будет близок к (100%-68%=) 32% (на основе результатов когорты RAPID). Альтернативная гипотеза будет заключаться в том, что процент будет отличаться от 32%. Будут проверяться следующие предположения: p · n ≥ 10 и (1 - p) · n ≥ 10. Если эти допущения не выполняются, доля пациентов, достигших первичной конечной точки, будет проверена с помощью непараметрического биномиального теста с одной выборкой.