Pharmakokinetische Infliximab-Daten bei pädiatrischem Morbus Crohn (ProRAPID)

EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG

Definition des Problems

Morbus Crohn (CD) ist eine chronische, schwächende entzündliche Darmerkrankung (IBD), die bei bis zu einem von zehn Patienten im Kindesalter diagnostiziert wird. Pädiatrische CD-Patienten haben im Vergleich zu Erwachsenen oft eine schwerere und ausgedehntere Erkrankung. Prospektive Studien zu pädiatrischer CD sind rar; Daher bleiben viele Fragen bei der Behandlung von pädiatrischer MC unbeantwortet. Die Entdeckung von Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α-Wirkstoffen öffnete ein neues Fenster in der pharmakologischen Behandlung dieser Erkrankung. Infliximab (IFX) war der erste Anti-TNF-α-Wirkstoff, der zur Behandlung von CD zugelassen wurde. Mehrere klinische Studien zeigten seine Wirksamkeit bei der Induktion der Schleimhautheilung und der Verbesserung der langfristigen Ergebnisse, selbst als Erstlinienbehandlung. Die Wirksamkeit von IFX wurde mit IFX-Talspiegeln in Verbindung gebracht, die von der Clearance von IFX abhängen. Niedrigere IFX-Talspiegel (TLs) sind mit einer erhöhten Immunogenität und einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines komplizierten Krankheitsverlaufs verbunden. Die Clearance von IFX wird von vielen Faktoren beeinflusst. Die Clearance von IFX bei CED kann durch die Schwere der Erkrankung beeinflusst werden (d. h. lokal vs. systemische Entzündung), erhöhte intestinale Permeabilität, erhöhte proteatische Aktivität, das Vorhandensein von Antikörpern gegen IFX (ATI) und die gleichzeitige Anwendung eines immunmodulatorischen Mittels. Darüber hinaus ist die Studie von Dotan et al. zeigten, dass die Clearance von IFX nicht linear mit dem Gewicht zusammenhängt, was bedeutet, dass Patienten mit geringerem Körpergewicht möglicherweise höhere IFX-Dosen benötigen.

Trotz dieser Daten ist die aktuelle Dosierungsempfehlung von IFX immer noch eine gewichtsbasierte Dosis (5 mg/kg) während der Induktion (Infusion in den Wochen 0, 2 und 6) und der Erhaltungsphase (alle 8 Wochen), extrapoliert aus Studien mit Erwachsenen. Jüngste Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass pädiatrische Patienten im Vergleich zu Erwachsenen eine um 25-40 % geringere Arzneimittelexposition aufweisen. Insbesondere bei Kindern unter 10 Jahren haben Jongsma et al. zeigten in einer retrospektiven Kohorte einen medianen IFX-TL-Wert in Woche 14 von 3,1 µg/ml bei einer Untergruppe junger Zöliakie-Patienten (Alter < 10 Jahre), was weit unter dem kürzlich empfohlenen Ziel-Talspiegel von > 5 µg/ml in Woche 14 liegt. Basierend auf diesen Daten benötigen kleine Kinder wahrscheinlich eine höhere IFX-Dosierung, um optimale IFX-Talspiegel zu erreichen.

Bisher wurden jedoch keine prospektiven Studien mit einem intensivierten Dosierungsschema für jüngere MC-Patienten durchgeführt. Wie oben erwähnt, können aufgrund von pharmakokinetischen Unterschieden Daten von Erwachsenen zu intensivierten Dosierungsschemata nicht direkt auf Kinder extrapoliert werden. Daher ist eine prospektive Studie bei Kindern mit Zöliakie erforderlich, um ein mögliches neues Dosierungsschema für diese Patienten zu identifizieren. Diese Studie ist innovativ, da sie die erste prospektive Studie sein wird, um festzustellen, ob ein IFX-intensiviertes Induktionsschema bei pädiatrischer CD wirksamer ist als die Standarddosis. Diese Studie wird zusätzliche Erkenntnisse darüber liefern, ob ein intensiviertes Induktionsschema bei jüngeren Patienten tatsächlich zu höheren Talspiegeln und besseren Krankheitsverläufen führt.

ZIELE

Der Zweck dieser Studie ist es, ein optimales IFX-Dosierungsschema für Patienten im Alter von 3 bis 15 Jahren mit Zöliakie zu definieren.

Das primäre Studienziel ist:

- Bestimmung des Anteils der Patienten mit IFX-Talspiegel ≥ 5 µg/ml in Woche 12 ohne Behandlungseskalation

Die sekundären Ziele sind:

• Bewertung der Wirksamkeit eines IFX-intensivierten Induktionsschemas zur Erzielung einer klinischen und biochemischen Remission in Woche 4, 12 und 24 ohne Behandlungseskalation.
• Beurteilung, ob ein intensiviertes Induktionsschema die Häufigkeit von ATI und/oder von Infusionsreaktionen/Nebenwirkungen erhöht.
• Um Faktoren zu bewerten, die vorhersagen, wer auf IFX reagieren wird, basierend auf einer Proteomikanalyse.

STUDIENDESIGN

Die Forscher werden eine internationale, multizentrische, prospektive Open-Label-Studie durchführen. Die Studiendauer für jeden einzelnen Teilnehmer besteht aus einem 4-wöchigen Screening-Zeitraum und einem 24-wöchigen Interventionszeitraum. Die Patienten werden über 12 Monate aufgenommen. Die Studie wird in 24 Monaten abgeschlossen sein. Eine Veranschaulichung des Studiendesigns findet sich in Anhang 1.

STUDIENBEVÖLKERUNG

Etwa 50 Patienten im Alter von 3 bis 15 Jahren (30 Patienten im Alter von 3 bis 9 Jahren und 20 Patienten im Alter von 10 bis 15 Jahren) mit Zöliakie und einer Indikation zum Beginn von IFX werden prospektiv aufgenommen. Die Patienten werden in akademischen Zentren mit spezifischer Expertise auf dem Gebiet der pädiatrischen IBD in Europa rekrutiert.

BEHANDLUNG VON THEMEN

Untersuchungsbehandlung

IFX wird allen Patienten intravenös mit 10 mg/kg in Woche 0 und 5 mg/kg in Woche 2, 4 und 8 verabreicht (Induktion). Die Wartung beginnt in Woche 12 und wird dann idealerweise alle 6 Wochen fortgesetzt. Die Wahl dieses intensivierten Induktionsschemas basierte sowohl auf einer vorläufigen Modellierung als auch auf Erfahrungen aus dem klinischen Alltag. Das Prüfpräparat ist Infliximab (Inflectra®, Hospira oder eines der anderen Biosimilars von IFX gemäß der lokalen Verfügbarkeit im teilnehmenden Zentrum), das intravenös mit einem stärker intensivierten Induktionsschema verabreicht wird.

Nutzung der Co-Intervention zum Start von IFX

Patienten dürfen in die Studie aufgenommen werden, wenn sie zu Beginn von IFX andere Medikamente (Co-Medikamente) erhalten. Die erlaubten Begleitmedikationen und ihre Einschränkungen sind wie folgt:

Die erlaubten Begleitmedikationen und ihre Einschränkungen sind wie folgt:

• Patienten, die Steroide einnahmen, begannen mindestens 2 Wochen vor der ersten IFX-Infusion. Die Patienten werden angewiesen, einen ausschleichenden Zeitplan einzuhalten, der auf das Absetzen von Kortikosteroiden bis Woche 12 abzielt.
• Ernährungstherapien, einschließlich exklusiver enteraler Ernährung, partieller enteraler Ernährung oder anderer CD-Ernährungstherapien (z. Morbus-Crohn-Ausschlussdiät) mindestens 2 Wochen vor der ersten IFX-Infusion begonnen.
• Bei Patienten, die in Woche 0 Immunmodulatoren (Azathioprin, (AZA) Methotrexat (MTX)) erhalten, sollte die Dosis bis Woche 24 nicht erhöht werden, mit Ausnahme von gewichtsbasierten oder metabolitenbasierten Anpassungen. AZA/MTX kann jederzeit eingestellt werden.
• Bei Patienten, die Mesalazin mindestens 2 Wochen vor der ersten IFX-Infusion erhalten, sollte die Dosis bis Woche 24 nicht erhöht werden.

Medikamenten entgehen

Während der Nachsorge kann eine zusätzliche CD-bezogene Intervention erforderlich sein, die im Fall von primärem Non-Response, sekundärem LOR oder Unverträglichkeit gegenüber der Studienmedikation indiziert sein kann. In diesen Situationen werden Behandlungsänderungen nach Ermessen des Arztes vorgenommen, und die Nachsorge wird für die Dauer der Studie (Woche 24) fortgesetzt.

Zulässige zusätzliche CD-bezogene Behandlungen können sein:

• Erhöhung der IFX-Dosis (empfohlen) oder Verkürzung des Intervalls
• Beginn oder Intensivierung der exklusiven oder polymeren enteralen Ernährung
• Beginn oder Intensivierung von Steroiden (oral oder topisch)
• Beginn oder Intensivierung von Immunmodulatoren (AZA, MTX) (außer Intensivierung nach Gewicht oder Metaboliten).
• Beginn oder Intensivierung von Mesalazin (oral oder topisch)
• Beginn der Antibiotika (beschränkt auf die Indikation für MC, d. h. perianale Erkrankung)
• Beginn mit anderen Biologika als Anti-TNF-α (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ustekinumab, Vedolizumab, Abatacept, Anakinra usw.)
• Beginn einer anderen Zöliakie-bezogenen Behandlung, die in der europäischen Leitlinie für Zöliakie bei Kindern festgelegt ist.

Studienablauf

Das Screening auf geeignete Teilnehmer wird innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IFX-Infusion durchgeführt. Vor Beginn der Behandlung mit IFX werden die Patienten im Rahmen der üblichen klinischen Versorgung auf folgende Infektionen untersucht: Tuberkulose, Hepatitis B und C und Epstein-Barr-Virus.

Wenn Patienten in die Studie aufgenommen werden, werden sie den folgenden Studienverfahren unterzogen:

• IFX wird allen Patienten intravenös mit 10 mg/kg in Woche 0 und 5 mg/kg in Woche 2, 4 und 8 verabreicht (Induktion). Die Wartung beginnt in Woche 12 und wird dann idealerweise alle 6 Wochen fortgesetzt. Die Wahl dieses intensivierten Induktionsschemas basierte sowohl auf einer vorläufigen Modellierung als auch auf Erfahrungen aus dem klinischen Alltag.
• Studienbesuche werden bei jeder IFX-Infusion in Woche 0 (Basislinie), 2, 4, 8, 12 und 24 (Ende der Studie) angesetzt. Bei jedem Besuch werden die folgenden Parameter bewertet: klinische Krankheitsaktivität (wPCDAI), Gewicht (kg), Größe (cm), Begleitmedikation (Art und Dosierung), IFX-Dosierung und -Intervall, Änderungen der Medikation, unerwünschte Ereignisse und CED Standardlabortests (Hämoglobin, Hämatokrit, weiße Blutkörperchen, Thrombozytenzahl, CRP, Erythrozytensedimentationsrate - BSG, Albumin). wPCDAI ist ein validiertes Instrument zur Messung der Krankheitsaktivität bei Kindern und Jugendlichen mit Zöliakie. Diese Punktzahl ist eine mathematisch gewichtete Version von PCDAI. Der wPCDAI besteht aus drei Bereichen (klinische Symptome, körperliche Untersuchung und Laborvariablen), wobei einzelne Elemente mathematisch gewichtet werden, um eine Gesamtpunktzahl zu erzeugen, die Patienten in 4 Krankheitsaktivitätskategorien einteilt: keine, < 12,5; mild, 12,5 bis 40; moderat, > 40 bis 57,5; und schwer, > 57,5. Als Verbesserung wird ein Rückgang um 17,5 Punkte gewertet.
• IFX TLs werden in den Wochen 4, 12 und 24 gemessen. ATI wird gemessen, wenn IFX TL < 1 µg/ml ist. Blutproben werden entnommen, um IFX TLs und ATI zu bestimmen. Alle Blutproben werden während einer routinemäßigen Blutentnahme oder aus der bereits eingeführten Infusionsnadel entnommen. Für die Zwecke dieser Studie wird ein zusätzliches Röhrchen Blut entnommen. Blutproben für TLs und ATI werden lokal bei -80 °C gelagert und dann zur Analyse (ELISA-Assay) an das Koordinierungszentrum (Erasmus MC) gesendet. Bei klinischer Indikation können IFX TLs und ATI auch vor Ort in den teilnehmenden Zentren bestimmt werden.
• FC (quantitativ) wird zu Studienbeginn in Woche 12 und 24 gemessen. FC ist ein nicht-invasives Instrument zur Bewertung der Schleimhautheilung. Assays für die FC-Konzentration werden unter Verwendung einer validierten Methode in den Labors am Studienstandort durchgeführt.
• Die Lebensqualität wird überprüft, um die Auswirkungen des intensivierten Einführungsprogramms auf die Lebensqualität zu beurteilen. Es wird zu Beginn, in den Wochen 12 und 24, bewertet. Die Lebensqualität wird mit dem IBD-spezifischen Impact-III-Score und dem EQ-5D-Y-Fragebogen bewertet.

Die Gesamtdauer der Nachbeobachtung beträgt 24 Wochen. Während der Nachsorge sind die IFX-Dosis und/oder Intervallanpassungen oder das Absetzen von IFX je nach Indikation (d. h. primäres Nichtansprechen, sekundäre LOR, Unverträglichkeit der Studienmedikation) nach Ermessen des Arztes möglich. Allfällige Anpassungen werden der Koordinierungsstelle mitgeteilt.

Zurücknahme einzelner Fächer

Es gibt keine spezifischen Kriterien für einen Studienabbruch. Patienten können die Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen verlassen, wenn sie dies ohne Konsequenzen wünschen. Der Prüfarzt kann beschließen, einen Probanden aus dringenden medizinischen Gründen aus der Studie zurückzuziehen. Der behandelnde Arzt kann aus medizinischen Gründen (z. B. anhaltendes Nichtansprechen oder LOR trotz adäquater IFX-TLs und Behandlungseskalation, hoher ATI, schwere Infusionsreaktionen, schwere Nebenwirkungen) vom Studienprotokoll abweichen.

STATISTISCHE ANALYSE

Parametrische Variablen werden durch ihren Mittelwert und ihre Standardabweichung (SD) beschrieben und unter Verwendung des T-Tests verglichen. Nichtparametrische Variablen werden durch ihren Median- und Interquartilbereich beschrieben und mit dem Mann-Whitney-U-Test verglichen. Kategoriale Variablen werden unter Verwendung von Anzahl und Prozentsätzen zusammengefasst. Für Analysen ohne Stratifizierungsfaktor wird ein Chi-Quadrat-Test verwendet. Alle statistischen Tests sind zweiseitig und auf dem Niveau 0,05 signifikant. Fehlende Daten werden gemeldet und aus den Analysen ausgeklammert. Grafische Datenanzeigen (d. h. Boxplots) können auch verwendet werden, um die Daten zusammenzufassen.

Primärer Endpunkt des statistischen Tests:

Um zu testen, ob sich der Prozentsatz in der Studiengruppe von der Population unterscheidet, wird der Ein-Stichproben-Z-Test durchgeführt. In der RAPID-Kohorte hatten 68 % der Patienten mit MC und einem Alter von < 10 Jahren Talspiegel von < 5 ug/ml. Nullhypothesen lauten, dass der Prozentsatz der Patienten mit Talspiegeln > 5 ug/ml ohne Behandlungseskalation ähnlich (100 % – 68 % =) 32 % sein wird (basierend auf den Ergebnissen der RAPID-Kohorte). Eine alternative Hypothese wird sein, dass der Prozentsatz von 32 % abweicht. Die Annahmen, die getestet werden, sind die folgenden: p · n ≥ 10 und (1 - p) · n ≥ 10. Wenn diese Annahmen nicht erfüllt sind, wird der Anteil der Patienten, die den primären Endpunkt erreichen, durch den nicht-parametrischen Binomialtest mit einer Stichprobe getestet.