Dati farmacocinetici di Infliximab nella malattia di Crohn pediatrica (ProRAPID)

INTRODUZIONE E RAZIONALE

Definizione del problema

La malattia di Crohn (MC) è una malattia infiammatoria intestinale (IBD) cronica e debilitante che viene diagnosticata durante l'infanzia in un paziente su dieci. I pazienti pediatrici affetti da MC hanno spesso una malattia più grave ed estesa rispetto agli adulti. Gli studi prospettici sulla celiachia pediatrica sono scarsi; pertanto, molte domande rimangono senza risposta nel trattamento della celiachia pediatrica. La scoperta degli agenti del fattore di necrosi antitumorale (TNF)-α ha aperto una nuova finestra nella gestione farmacologica di questa condizione. Infliximab (IFX) è stato il primo agente anti-TNF-α ad essere approvato per l'uso nel trattamento della celiachia. Diversi studi clinici hanno dimostrato la sua efficacia nell'indurre la guarigione della mucosa e migliorare i risultati a lungo termine, anche come trattamento di prima linea. L'efficacia di IFX è stata correlata ai livelli minimi di IFX, che dipendono dalla clearance di IFX. Bassi livelli minimi di IFX (TL) sono associati ad una maggiore immunogenicità e ad un aumentato rischio di sviluppare complicate malattie nel corso del tempo. La clearance di IFX è influenzata da molti fattori. La clearance di IFX nelle IBD può essere influenzata dalla gravità della malattia (cioè locale vs. infiammazione sistemica), aumento della permeabilità intestinale, aumento dell'attività proteatica, presenza di anticorpi contro IFX (ATI) e uso concomitante di un immunomodulatore. Inoltre, lo studio di Dotan el al. hanno mostrato che la clearance di IFX non è linearmente correlata al peso, il che significa che i pazienti con peso corporeo inferiore potrebbero aver bisogno di dosi di IFX più elevate.

Nonostante questi dati, l'attuale raccomandazione di dosaggio di IFX è ancora una dose basata sul peso (5 mg/kg) durante l'induzione (infusione alle settimane 0, 2 e 6) e la fase di mantenimento (ogni 8 settimane) estrapolata da studi sugli adulti. Tuttavia, prove recenti indicano che i pazienti pediatrici hanno un'esposizione al farmaco inferiore del 25-40% rispetto agli adulti. In particolare nei bambini sotto i 10 anni, Jongsma et al. ha mostrato in una coorte retrospettiva una mediana di IFX TL alla settimana 14 di 3,1 µg/mL in un sottogruppo di giovani pazienti affetti da celiachia (età < 10 anni), che è molto al di sotto del livello minimo raccomandato di recente > 5 µg/mL alla settimana 14. Sulla base di questi dati, i bambini piccoli probabilmente necessitano di un dosaggio di IFX più elevato per ottenere livelli minimi di IFX ottimali.

Tuttavia, fino ad ora non sono stati eseguiti studi prospettici utilizzando uno schema di dosaggio intensificato per i pazienti CD più giovani. Come affermato in precedenza, i dati degli adulti sugli schemi di dosaggio intensificati non possono essere estrapolati direttamente ai bambini a causa delle differenze farmacocinetiche. Pertanto, è necessario uno studio prospettico nei bambini con CD per identificare un possibile nuovo schema di dosaggio per questi pazienti. Questo studio è innovativo, in quanto sarà il primo studio prospettico per determinare se uno schema di induzione intensificato con IFX è più efficace della dose standard nella celiachia pediatrica. Questo studio fornirà ulteriori informazioni sul fatto che uno schema di induzione intensificato nei pazienti più giovani risulterà effettivamente in livelli minimi più elevati e migliori esiti della malattia.

OBIETTIVI

Lo scopo di questo studio è definire un programma di dosaggio ottimale di IFX per i pazienti di età compresa tra 3 e 15 anni con CD.

L'obiettivo primario dello studio è:

- Valutare la percentuale di pazienti con livello minimo di IFX ≥ 5 µg/mL alla settimana 12 senza intensificazione del trattamento

Gli obiettivi secondari sono:

• Valutare l'efficacia di uno schema di induzione intensificato IFX nell'ottenere la remissione clinica e biochimica alle settimane 4, 12 e 24 senza intensificazione del trattamento.
• Valutare se uno schema di induzione intensificato aumenta la frequenza di ATI e/o di reazioni all'infusione/reazioni avverse.
• Per valutare i fattori che prediranno chi risponderà a IFX sulla base dell'analisi proteomica.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Gli investigatori eseguiranno uno studio internazionale, multicentrico, prospettico, in aperto. La durata dello studio per ogni singolo partecipante consisterà in un periodo di screening di 4 settimane e un periodo di intervento di 24 settimane. I pazienti saranno arruolati per 12 mesi. Lo studio sarà completato in 24 mesi. Un'illustrazione del disegno dello studio è fornita nel supplemento 1.

POPOLAZIONE DI STUDIO

Saranno arruolati in modo prospettico circa 50 pazienti di età compresa tra 3 e 15 anni (30 pazienti di età compresa tra 3 e 9 anni e 20 pazienti di età compresa tra 10 e 15 anni) con CD e un'indicazione per iniziare IFX. I pazienti saranno reclutati in centri accademici con competenze specifiche nell'IBD pediatrico in Europa.

TRATTAMENTO DI SOGGETTI

Trattamento investigativo

IFX verrà somministrato per via endovenosa a 10 mg/kg alla settimana 0 e 5 mg/kg alle settimane 2, 4 e 8 a tutti i pazienti (induzione). La manutenzione inizierà alla settimana 12 e poi idealmente continuerà ogni 6 settimane. La scelta di questo schema di induzione intensificata si è basata sia sulla modellazione preliminare che sull'esperienza acquisita dalla pratica clinica quotidiana. Il medicinale sperimentale è infliximab (Inflectra®, Hospira o uno qualsiasi degli altri biosimilari di IFX in base alla disponibilità locale nel centro partecipante) somministrato per via endovenosa con uno schema di induzione più intensificato.

Uso del co-intervento all'inizio di IFX

I pazienti possono entrare nello studio se ricevono altri farmaci (co-farmaci) all'inizio di IFX. I co-farmaci consentiti e le relative restrizioni sono i seguenti:

I co-farmaci consentiti e le relative restrizioni sono i seguenti:

• I pazienti che assumevano steroidi hanno iniziato almeno 2 settimane prima della prima infusione di IFX. I pazienti verranno istruiti a seguire un programma di riduzione graduale che mira alla sospensione dei corticosteroidi entro la settimana 12.
• Terapie dietetiche, inclusa la nutrizione enterale esclusiva, la nutrizione enterale parziale o altre terapie dietetiche per CD (ad es. Crohn's Disease Exclusion Diet) è iniziata almeno 2 settimane prima della prima infusione di IFX.
• Per i pazienti che ricevono immunomodulatori (azatioprina, (AZA) metotrexato (MTX)) alla settimana 0, la dose non deve essere aumentata fino alla settimana 24, ad eccezione degli aggiustamenti basati sul peso o sui metaboliti. AZA/MTX può essere interrotto in qualsiasi momento.
• Per i pazienti che ricevono mesalazina iniziata almeno 2 settimane prima della prima infusione di IFX, la dose non deve essere aumentata fino alla settimana 24.

Fuga dai farmaci

Durante il follow-up, potrebbe essere necessario un ulteriore intervento correlato al CD, che può essere indicato in caso di mancata risposta primaria, LOR secondario o intolleranza al farmaco in studio. In queste situazioni, le modifiche al trattamento verranno apportate a discrezione dei medici e il follow-up continuerà per la durata dello studio (settimana 24).

Il trattamento aggiuntivo consentito relativo al CD può essere:

• Aumento della dose di IFX (consigliato) o accorciamento dell'intervallo
• Inizio o intensificazione della nutrizione enterale esclusiva o polimerica
• Inizio o intensificazione degli steroidi (orali o topici)
• Inizio o intensificazione di immunomodulatori (AZA, MTX) (tranne l'intensificazione basata sul peso o sui metaboliti).
• Inizio o intensificazione della mesalazina (orale o topica)
• Inizio degli antibiotici (limitato all'indicazione per CD, cioè malattia perianale)
• Inizio di farmaci biologici diversi dall'anti-TNF-α (inclusi ma non limitati a ustekinumab, vedolizumab, abatacept, anakinra, ecc.)
• Inizio di altri trattamenti correlati al CD specificati nelle linee guida europee sul CD nei bambini.

Procedure di studio

Lo screening per i partecipanti idonei verrà eseguito entro 4 settimane prima della prima infusione di IFX. Prima di iniziare IFX, come parte della normale assistenza clinica, i pazienti saranno sottoposti a screening per le seguenti infezioni: tubercolosi, epatite B e C e virus di Epstein-Barr.

Se i pazienti sono inclusi nello studio, saranno sottoposti alle seguenti procedure dello studio:

• IFX verrà somministrato per via endovenosa a 10 mg/kg alla settimana 0 e 5 mg/kg alle settimane 2, 4 e 8 a tutti i pazienti (induzione). La manutenzione inizierà alla settimana 12 e poi idealmente continuerà ogni 6 settimane. La scelta di questo schema di induzione intensificata si è basata sia sulla modellazione preliminare che sull'esperienza acquisita dalla pratica clinica quotidiana.
• Le visite dello studio saranno programmate ad ogni infusione di IFX alla settimana 0 (basale), 2, 4, 8, 12 e 24 (fine dello studio). Ad ogni visita, verranno valutati i seguenti parametri: attività clinica della malattia (wPCDAI), peso (kg), altezza (cm), farmaci concomitanti (tipo e dosaggio), dosaggio e intervallo di IFX, cambiamenti nel trattamento, eventi avversi e IBD test di laboratorio standard (emoglobina, ematocrito, globuli bianchi, conta piastrinica, PCR, velocità di eritrosedimentazione - VES, albumina). wPCDAI è uno strumento convalidato per misurare l'attività della malattia nei bambini e negli adolescenti con CD. Questo punteggio è una versione pesata matematicamente di PCDAI. Il wPCDAI è composto da tre domini (sintomi clinici, esame fisico e variabili di laboratorio), con singoli elementi ponderati matematicamente per produrre un punteggio complessivo che classifica i pazienti in 4 categorie di attività della malattia: nessuna, <12,5; lieve, da 12,5 a 40; moderato, > 40-57,5; e grave, > 57,5. Una diminuzione di 17,5 punti è presa come prova di miglioramento.
• Gli IFX TL saranno misurati alle settimane 4, 12 e 24. L'ATI sarà misurato se IFX TL < 1 µg/mL. Saranno prelevati campioni di sangue per determinare IFX TL e ATI. Tutti i campioni di sangue verranno prelevati durante un prelievo di sangue di routine o dall'ago per infusione già inserito. Ai fini di questo studio, verrà prelevata una provetta di sangue in più. I campioni di sangue per TL e ATI saranno conservati localmente a -80 °C e poi inviati al centro coordinatore (Erasmus MC) per essere analizzati (test ELISA). Su indicazione clinica, IFX TL e ATI possono anche essere determinati localmente nei centri partecipanti.
• La FC (quantitativa) sarà misurata al basale, alla settimana 12 e 24. FC è uno strumento non invasivo per valutare la guarigione della mucosa. I saggi per la concentrazione di FC saranno eseguiti utilizzando un metodo validato presso i laboratori del sito di studio.
• La qualità della vita sarà controllata al fine di valutare l'impatto sulla qualità della vita del regime di induzione intensificato. Sarà valutato al basale, settimane 12 e 24. La qualità della vita sarà valutata con il punteggio Impact-III specifico per IBD e il questionario EQ-5D-Y.

La durata totale del follow-up sarà di 24 settimane. Durante il follow-up, la dose di IFX e/o gli aggiustamenti dell'intervallo o l'interruzione di IFX saranno possibili su indicazione (vale a dire, non risposta primaria, LOR secondario, intolleranza al farmaco in studio) a discrezione dei medici. Eventuali adeguamenti saranno comunicati al centro di coordinamento.

Recesso dei singoli soggetti

Non esistono criteri specifici per il ritiro dallo studio. I pazienti possono lasciare lo studio in qualsiasi momento per qualsiasi motivo se lo desiderano senza alcuna conseguenza. Lo sperimentatore può decidere di ritirare un soggetto dallo studio per motivi medici urgenti. Il medico curante può discostarsi dal protocollo dello studio per motivi medici (ad es. mancata risposta persistente o LOR nonostante adeguati TL IFX e intensificazione del trattamento, ATI elevato, gravi reazioni all'infusione, gravi reazioni avverse).

ANALISI STATISTICA

Le variabili parametriche saranno descritte dalla loro media e deviazione standard (DS) e confrontate con l'uso del T-test. Le variabili non parametriche saranno descritte dal loro range mediano e interquartile e confrontate usando il test U di Mann-Whitney. Le variabili categoriali saranno riassunte utilizzando conteggi e percentuali. Per le analisi senza fattore di stratificazione verrà utilizzato un test Chi-quadrato. Tutti i test statistici saranno bilaterali e significativi al livello 0,05. I dati mancanti verranno segnalati e esclusi dalle analisi. Per riepilogare i dati è anche possibile utilizzare visualizzazioni grafiche dei dati (ad esempio grafici a riquadri).

Endpoint primario del test statistico:

Per verificare se la percentuale nel gruppo di studio sarà diversa dalla popolazione, verrà eseguito il test Z di un campione. Nella coorte RAPID, il 68% dei pazienti con MC ed età <10 aveva livelli minimi <5 ug/ml. Le ipotesi nulle saranno che la percentuale di pazienti con livello minimo >5 ug/ml senza intensificazione del trattamento sarà simile al (100%-68%=) 32% (sulla base dei risultati della coorte RAPID). Ipotesi alternativa sarà che la percentuale sarà diversa dal 32%. Le ipotesi che verranno verificate sono le seguenti: p · n ≥ 10 e (1 - p) · n ≥ 10. Se queste ipotesi non sono soddisfatte, la percentuale di pazienti che raggiungono l'endpoint primario sarà testata dal test binomiale non parametrico a un campione.