Farmakokinetiske Infliximab-data ved pædiatrisk Crohns sygdom (ProRAPID)

INTRODUKTION OG RATIONALE

Definition af problemet

Crohns sygdom (CD) er en kronisk, invaliderende inflammatorisk tarmsygdom (IBD), som diagnosticeres i barndommen hos op til hver tiende patient. Pædiatriske CD-patienter har ofte mere alvorlig og omfattende sygdom sammenlignet med voksne. Prospektive undersøgelser i pædiatrisk CD er knappe; derfor forbliver mange spørgsmål ubesvarede i behandlingen af ​​pædiatrisk CD. Opdagelsen af ​​antitumor-nekrosefaktor (TNF)-α-midler åbnede et nyt vindue i den farmakologiske behandling af denne tilstand. Infliximab (IFX) var det første anti-TNF-α-middel, der blev godkendt til brug i behandlingen af ​​CD. Adskillige kliniske undersøgelser viste dets effektivitet til at inducere slimhindeheling og forbedre langsigtede resultater, selv som en førstelinjebehandling. Effekten af ​​IFX har været relateret til IFX-dalniveauer, som er afhængige af clearance af IFX. Lavere IFX-trough-niveauer (TL'er) er forbundet med øget immunogenicitet og øget risiko for at udvikle kompliceret sygdomsforløb over tid. Clearance af IFX er påvirket af mange faktorer. Clearance af IFX i IBD kan påvirkes af sygdommens sværhedsgrad (dvs. lokal vs. systemisk inflammation), øget tarmpermeabilitet, øget proteatisk aktivitet, tilstedeværelsen af ​​antistoffer mod IFX (ATI) og brugen af ​​en samtidig immunmodulerende. Endvidere er undersøgelsen af ​​Dotan el al. viste, at clearance af IFX ikke er lineært relateret vægt, hvilket betyder, at patienter med lavere kropsvægt muligvis har brug for højere IFX-doser.

På trods af disse data er den nuværende doseringsanbefaling af IFX stadig en vægtbaseret dosis (5 mg/kg) under induktion (infusion i uge 0, 2 og 6) og vedligeholdelsesfasen (hver 8. uge) ekstrapoleret fra voksne undersøgelser. Nylige beviser tyder dog på, at pædiatriske patienter har en 25-40% lavere lægemiddeleksponering sammenlignet med voksne. Især hos børn under 10 år, Jongsma et al. viste i en retrospektiv kohorte en median IFX TL'er i uge 14 på 3,1 µg/ml i en undergruppe af unge CD-patienter (alder < 10 år), hvilket er langt under det nyligt anbefalede dalniveau > 5 µg/ml i uge 14. Baseret på disse data har små børn sandsynligvis brug for højere IFX-dosering for at opnå optimale IFX-dalniveauer.

Der er dog indtil nu ikke udført prospektive forsøg med et intensiveret doseringsskema til yngre CD-patienter. Som nævnt ovenfor kan voksne data om intensiverede doseringsskemaer ikke direkte ekstrapoleres til børn på grund af farmakokinetiske forskelle. Derfor er et prospektivt forsøg med børn med CD nødvendig for at identificere et muligt nyt doseringsskema for disse patienter. Dette studie er innovativt, da det vil være det første prospektive forsøg til at afgøre, om en IFX intensiveret induktionsplan er mere effektiv end standarddosis ved pædiatrisk CD. Denne undersøgelse vil give yderligere viden om, hvorvidt en intensiveret induktionsordning hos yngre patienter faktisk vil resultere i højere bundniveauer og bedre sygdomsudfald.

MÅL

Formålet med denne undersøgelse er at definere en optimal IFX-doseringsplan for patienter i alderen 3-15 år med CD.

Det primære studiemål er:

- At vurdere andelen af ​​patienter med IFX-trough-niveau ≥ 5 µg/mL i uge 12 uden behandlingsoptrapning

De sekundære mål er:

• At vurdere effektiviteten af ​​en IFX intensiveret induktionsplan til at opnå klinisk og biokemisk remission i uge 4, 12 og 24 uden behandlingsoptrapning.
• At vurdere om et intensiveret induktionsskema øger hyppigheden af ​​ATI og/eller af infusionsreaktioner/bivirkninger.
• At vurdere faktorer, der vil forudsige, hvem der vil reagere på IFX baseret på proteomisk analyse.

STUDERE DESIGN

Efterforskerne vil udføre et internationalt, multicenter, prospektivt, åbent forsøg. Undersøgelsens varighed for hver enkelt deltager vil bestå af en 4-ugers screeningsperiode og en 24-ugers interventionsperiode. Patienter vil blive indskrevet over 12 måneder. Undersøgelsen vil være afsluttet om 24 måneder. En illustration af studiedesignet er givet i bilag 1.

STUDIEBEFOLKNING

Ca. 50 patienter i alderen 3-15 år (30 patienter i alderen 3-9 år og 20 patienter i alderen 10-15 år) med CD og en indikation for at starte IFX vil blive prospektivt tilmeldt. Patienter vil blive rekrutteret i akademiske centre med specifik ekspertise inden for pædiatrisk IBD i Europa.

BEHANDLING AF EMNE

Udredningsbehandling

IFX vil blive givet intravenøst ​​med 10 mg/kg i uge 0 og 5 mg/kg i uge 2, 4 og 8 til alle patienter (induktion). Vedligeholdelsen starter i uge 12 og fortsætter derefter ideelt hver 6. uge. Valget af denne intensiverede induktionsordning var baseret på både foreløbig modellering og erfaringer fra den daglige kliniske praksis. Forsøgslægemidlet er infliximab (Inflectra®, Hospira eller et hvilket som helst af de andre biosimilære lægemidler af IFX i henhold til den lokale tilgængelighed i det deltagende center) administreret intravenøst ​​med et mere intensiveret induktionsskema.

Brug af co-intervention i starten af ​​IFX

Patienter har tilladelse til at deltage i undersøgelsen, hvis de får andre lægemidler (kom-medicin) ved starten af ​​IFX. De tilladte samtidige lægemidler og deres begrænsninger er som følger:

De tilladte samtidige lægemidler og deres begrænsninger er som følger:

• Patienter, der tog steroider, startede mindst 2 uger før første IFX-infusion. Patienterne vil blive instrueret i at følge en nedtrapningsplan, der sigter mod kortikosteroidseponering inden uge 12.
• Diætterapier, herunder eksklusiv enteral ernæring, delvis enteral ernæring eller anden cd-diætterapi (f.eks. Crohn's Disease Exclusion Diet) startede mindst 2 uger før første IFX-infusion.
• For patienter, der får immunmodulatorer (azathioprin, (AZA) methotrexat (MTX)) i uge 0, bør dosis ikke øges til og med uge 24, bortset fra vægtbaserede eller metabolitbaserede justeringer. AZA/MTX kan afbrydes til enhver tid.
• For patienter, der får mesalazin, som er startet mindst 2 uger før første IFX-infusion, bør dosis ikke øges til og med uge 24.

Undslippe medicin

Under opfølgningen kan der være behov for en yderligere CD-relateret intervention, som kan være indiceret ved primært manglende respons, sekundær LOR eller intolerance over for studiemedicin. I disse situationer vil behandlingsændringer blive foretaget efter lægernes skøn, og opfølgningen vil fortsætte i hele undersøgelsens varighed (uge 24).

Tilladt yderligere CD-relateret behandling kan være:

• Stigende dosis af IFX (anbefales) eller afkortning af intervallet
• Start eller intensivering af eksklusiv eller polymer enteral ernæring
• Start eller intensivering af steroider (oral eller topisk)
• Start eller intensivering af immunmodulatorer (AZA, MTX) (undtagen intensivering baseret på vægt eller metabolitter).
• Start eller intensivering af mesalazin (oral eller topisk)
• Start af antibiotika (begrænset til indikation for CD, dvs. perianal sygdom)
• Start af andre biologiske lægemidler end anti-TNF-α (herunder, men ikke begrænset til, ustekinumab, vedolizumab, abatacept, anakinra osv.)
• Start af anden CD-relateret behandling specificeret i den europæiske guideline for CD hos børn.

Studieprocedurer

Screening for kvalificerede deltagere vil blive udført inden for 4 uger før den første IFX-infusion. Før start af IFX, vil patienter som en del af den sædvanlige kliniske behandling blive screenet for følgende infektioner: tuberkulose, hepatitis B og C og Epstein-Barr virus.

Hvis patienter er inkluderet i undersøgelsen, vil de gennemgå følgende undersøgelsesprocedurer:

• IFX vil blive givet intravenøst ​​med 10 mg/kg i uge 0 og 5 mg/kg i uge 2, 4 og 8 til alle patienter (induktion). Vedligeholdelsen starter i uge 12 og fortsætter derefter ideelt hver 6. uge. Valget af denne intensiverede induktionsordning var baseret på både foreløbig modellering og erfaringer fra den daglige kliniske praksis.
• Studiebesøg vil blive planlagt ved hver IFX-infusion i uge 0 (baseline), 2, 4, 8, 12 og 24 (slut af undersøgelsen). Ved hvert besøg vil følgende parametre blive vurderet: klinisk sygdomsaktivitet (wPCDAI), vægt (kg), højde (cm), samtidig medicinering (type og dosering), IFX dosering og interval, ændringer i medicin, bivirkninger og IBD standard laboratorietests (hæmoglobin, hæmatokrit, hvide blodlegemer, blodpladetal, CRP, erytrocytsedimentationshastighed - ESR, albumin). wPCDAI er et valideret instrument til måling af sygdomsaktivitet hos børn og unge med CD. Denne score er en matematisk vægtet version af PCDAI. wPCDAI er sammensat af tre domæner (kliniske symptomer, fysisk undersøgelse og laboratorievariable) med individuelle elementer matematisk vægtet for at producere en samlet score, der klassificerer patienter i 4 sygdomsaktivitetskategorier: ingen, < 12,5; mild, 12,5 til 40; moderat, > 40 til 57,5; og svær, > 57,5. Et fald på 17,5 point tages som bevis på forbedring.
• IFX TL'er vil blive målt i uge 4, 12 og 24. ATI vil blive målt, hvis IFX TL < 1 µg/mL. Blodprøver vil blive taget for at bestemme IFX TL'er og ATI. Alle blodprøver vil blive taget under en rutinemæssig blodprøvetagning eller ud af den allerede indsatte infusionskanyle. Til formålet med denne undersøgelse vil der blive udtaget et ekstra rør med blod. Blodprøver for TL'er og ATI vil blive opbevaret lokalt ved -80 °C og derefter sendt til koordineringscenteret (Erasmus MC) for at blive analyseret (ELISA-assay). På klinisk indikation kan IFX TL'er og ATI også bestemmes lokalt i de deltagende centre.
• FC (kvantitativ) vil blive målt ved baseline, uge ​​12 og 24. FC er et ikke-invasivt værktøj til at evaluere slimhindeheling. Assays for FC-koncentration vil blive udført ved hjælp af en valideret metode på laboratorier på undersøgelsesstedet.
• Livskvalitet vil blive kontrolleret med henblik på at vurdere indvirkningen på livskvaliteten af ​​den intensiverede introduktionsordning. Det vil blive vurderet ved baseline, uge ​​12 og 24. Livskvalitet vil blive vurderet med den IBD-specifikke Impact-III score og EQ-5D-Y spørgeskema.

Den samlede varighed af opfølgningen vil være 24 uger. Under opfølgningen vil IFX-dosis- og/eller intervaljusteringer eller IFX-seponeringen være mulige på indikation (dvs. primær non-respons, sekundær LOR, intolerance over for undersøgelsesmedicin) efter lægernes skøn. Eventuelle justeringer vil blive meddelt koordineringscentret.

Tilbagetrækning af enkelte fag

Der findes ingen specifikke kriterier for tilbagetrækning fra studiet. Patienter kan til enhver tid forlade undersøgelsen af ​​en hvilken som helst grund, hvis de ønsker at gøre det uden konsekvenser. Investigator kan beslutte at trække en forsøgsperson ud af undersøgelsen af ​​presserende medicinske årsager. Den behandlende læge kan afvige fra undersøgelsesprotokollen af ​​medicinske årsager (dvs. vedvarende manglende respons eller LOR trods tilstrækkelige IFX TL'er og behandlingsoptrapning, høj ATI, alvorlige infusionsreaktioner, alvorlige bivirkninger).

STATISTISK ANALYSE

Parametriske variabler vil blive beskrevet ved deres middelværdi og standardafvigelse (SD) og sammenlignet med brug af T-testen. Ikke-parametriske variabler vil blive beskrevet ved deres median- og interkvartilområde og sammenlignet ved hjælp af Mann-Whitney U-testen. Kategoriske variabler vil blive opsummeret ved hjælp af tællinger og procenter. En Chi-kvadrat-test vil blive brugt til analyser uden en stratifikationsfaktor. Al statistisk testning vil være 2-sidet og signifikant på 0,05-niveauet. Manglende data vil blive rapporteret og udeladt af analyser. Grafiske datavisninger (dvs. boksplot) kan også bruges til at opsummere dataene.

Statistisk test primært endepunkt:

For at teste, om procentdelen i undersøgelsesgruppen vil være forskellig fra populationen, vil den ene prøve Z-test blive udført. I RAPID-kohorten havde 68 % af patienterne med CD og alder <10 dalniveauer <5 ug/ml. Nulhypoteserne vil være, at procentdelen af ​​patienter med dalniveau >5 ug/ml uden behandlingsoptrapning vil svare til (100%-68%=) 32% (baseret på resultaterne af RAPID-kohorten). Alternativ hypotese vil være, at procentdelen vil være anderledes end 32%. De antagelser, der vil blive testet, er følgende: p · n ≥ 10 og (1 - p) · n ≥ 10. Hvis disse antagelser ikke er opfyldt, vil andelen af ​​patienter, der når det primære endepunkt, blive testet ved den ikke-parametriske binomiale test med én prøve.