Farmacokinetische Infliximab-gegevens bij de ziekte van Crohn bij kinderen (ProRAPID)

INLEIDING EN RATIONALE

Definitie van het probleem

De ziekte van Crohn (CD) is een chronische, slopende inflammatoire darmaandoening (IBD) die tijdens de kindertijd bij maximaal één op de tien patiënten wordt gediagnosticeerd. Pediatrische CD-patiënten hebben vaak een ernstiger en uitgebreider ziektebeeld dan volwassenen. Prospectieve studies bij pediatrische coeliakie zijn schaars; daarom blijven veel vragen onbeantwoord bij de behandeling van pediatrische CD. De ontdekking van antitumornecrosefactor (TNF)-α-middelen opende een nieuw venster in de farmacologische behandeling van deze aandoening. Infliximab (IFX) was het eerste anti-TNF-α-middel dat werd goedgekeurd voor gebruik bij de behandeling van CD. Verschillende klinische onderzoeken hebben aangetoond dat het werkzaam is bij het induceren van mucosale genezing en het verbeteren van de langetermijnresultaten, zelfs als eerstelijnsbehandeling. De werkzaamheid van IFX is in verband gebracht met IFX-dalspiegels, die afhankelijk zijn van de klaring van IFX. Lagere IFX-dalspiegels (TL's) worden in verband gebracht met een verhoogde immunogeniciteit en een verhoogd risico op het ontwikkelen van een gecompliceerde ziekte in de loop van de tijd. De goedkeuring van IFX wordt door veel factoren beïnvloed. De klaring van IFX bij IBD kan worden beïnvloed door de ernst van de ziekte (d.w.z. lokaal vs. systemische ontsteking), verhoogde darmpermeabiliteit, verhoogde proteatische activiteit, de aanwezigheid van antilichamen tegen IFX (ATI) en het gelijktijdig gebruik van een immunomodulerend middel. Verder is de studie van Dotan el al. toonde aan dat de klaring van IFX niet lineair gerelateerd is aan het gewicht, wat betekent dat patiënten met een lager lichaamsgewicht mogelijk hogere IFX-doses nodig hebben.

Ondanks deze gegevens is de huidige doseringsaanbeveling van IFX nog steeds een op het gewicht gebaseerde dosis (5 mg/kg) tijdens de inductie (infusie in week 0, 2 en 6) en de onderhoudsfase (elke 8 weken), geëxtrapoleerd uit onderzoeken bij volwassenen. Recent bewijs geeft echter aan dat pediatrische patiënten een 25-40% lagere blootstelling aan geneesmiddelen hebben in vergelijking met volwassenen. Vooral bij kinderen onder de 10 jaar, Jongsma et al. toonde in een retrospectief cohort een mediane IFX TL's in week 14 van 3,1 µg/ml in een subgroep van jonge CD-patiënten (leeftijd < 10 jaar), wat ver onder de recent aanbevolen daldoelwaarde > 5 µg/ml in week 14 ligt. Op basis van deze gegevens hebben jonge kinderen waarschijnlijk een hogere IFX-dosering nodig om optimale IFX-dalspiegels te verkrijgen.

Tot nu toe zijn er echter geen prospectieve onderzoeken uitgevoerd met een geïntensiveerd doseringsschema voor jongere CD-patiënten. Zoals hierboven vermeld, kunnen gegevens voor volwassenen over geïntensiveerde doseringsschema's niet direct worden geëxtrapoleerd naar kinderen vanwege farmacokinetische verschillen. Daarom is een prospectieve studie bij kinderen met de ziekte van Crohn nodig om een ​​mogelijk nieuw doseringsschema voor deze patiënten te identificeren. Deze studie is innovatief, aangezien het de eerste prospectieve studie zal zijn om te bepalen of een geïntensiveerd IFX-inductieschema effectiever is dan de standaarddosis bij pediatrische coeliakie. Deze studie zal aanvullende kennis verschaffen of een geïntensiveerd inductieschema bij jongere patiënten inderdaad zal resulteren in hogere dalwaarden en betere ziekte-uitkomsten.

DOELSTELLINGEN

Het doel van deze studie is het definiëren van een optimaal IFX-doseringsschema voor patiënten van 3-15 jaar met coeliakie.

Het primaire studiedoel is:

- Om het percentage patiënten met IFX-dalspiegel ≥ 5 µg/ml in week 12 te beoordelen zonder behandelingsescalatie

De secundaire doelstellingen zijn:

• Om de werkzaamheid te beoordelen van een geïntensiveerd IFX-inductieschema bij het verkrijgen van klinische en biochemische remissie in week 4, 12 en 24 zonder behandelingsescalatie.
• Om te beoordelen of een geïntensiveerd inductieschema de frequentie van ATI en/of infusiereacties/bijwerkingen verhoogt.
• Factoren beoordelen die voorspellen wie op IFX zal reageren op basis van proteomische analyse.

STUDIE ONTWERP

De onderzoekers zullen een internationale, multicenter, prospectieve, open-label studie uitvoeren. De studieduur voor elke individuele deelnemer zal bestaan ​​uit een screeningperiode van 4 weken en een interventieperiode van 24 weken. Patiënten zullen gedurende 12 maanden worden ingeschreven. De studie zal in 24 maanden worden afgerond. Een illustratie van de onderzoeksopzet is te vinden in bijlage 1.

STUDIE BEVOLKING

Ongeveer 50 patiënten in de leeftijd van 3-15 jaar (30 patiënten in de leeftijd van 3-9 jaar en 20 patiënten in de leeftijd van 10-15 jaar) met coeliakie en een indicatie om met IFX te beginnen, zullen prospectief worden ingeschreven. Patiënten zullen worden geworven in academische centra met specifieke expertise op het gebied van pediatrische IBD binnen Europa.

BEHANDELING VAN ONDERWERPEN

Onderzoeksbehandeling

IFX wordt intraveneus toegediend in een dosis van 10 mg/kg in week 0 en 5 mg/kg in week 2, 4 en 8 aan alle patiënten (inductie). Het onderhoud begint in week 12 en gaat dan idealiter om de 6 weken door. De keuze voor dit geïntensiveerde inductieschema was gebaseerd op zowel voorlopige modellen als op ervaring uit de dagelijkse klinische praktijk. Het onderzoeksgeneesmiddel is infliximab (Inflectra®, Hospira of een van de andere biosimilars van IFX volgens de lokale beschikbaarheid in het deelnemende centrum) intraveneus toegediend met een intensiever inductieschema.

Gebruik van co-interventie bij de start van IFX

Patiënten mogen deelnemen aan het onderzoek als ze bij aanvang van IFX andere medicijnen (co-medicatie) krijgen. De toegestane co-medicatie en hun beperkingen zijn als volgt:

De toegestane co-medicatie en hun beperkingen zijn als volgt:

• Patiënten die steroïden gebruikten, begonnen ten minste 2 weken vóór de eerste IFX-infusie. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om een ​​afbouwend schema te volgen, gericht op stopzetting van corticosteroïden tegen week 12.
• Dieettherapieën, waaronder exclusieve enterale voeding, gedeeltelijke enterale voeding of andere CD-dieettherapie (bijv. Uitsluitingsdieet voor de ziekte van Crohn) minstens 2 weken voor de eerste IFX-infusie gestart.
• Voor patiënten die immunomodulatoren (azathioprine, (AZA) methotrexaat (MTX)) krijgen in week 0, mag de dosis niet worden verhoogd tot en met week 24, behalve voor aanpassingen op basis van gewicht of metabolieten. AZA/MTX kan op elk moment worden stopgezet.
• Voor patiënten die mesalazine kregen en minstens 2 weken voor de eerste IFX-infusie begonnen, mag de dosis niet worden verhoogd tot en met week 24.

Ontsnap aan medicatie

Tijdens de follow-up kan er behoefte zijn aan een aanvullende CD-gerelateerde interventie, wat geïndiceerd kan zijn bij primaire non-respons, secundaire LOR of intolerantie voor studiemedicatie. In deze situaties worden wijzigingen in de behandeling aangebracht naar goeddunken van de arts, en de follow-up wordt voortgezet gedurende de duur van het onderzoek (week 24).

Toegestane aanvullende CD-gerelateerde behandelingen kunnen zijn:

• Verhogen van de dosis IFX (aanbevolen) of verkorten van het interval
• Start of intensivering van Exclusieve of polymere enterale voeding
• Start of intensivering van steroïden (oraal of plaatselijk)
• Start of intensivering van immunomodulatoren (AZA, MTX) (behalve intensivering op basis van gewicht of metabolieten).
• Start of intensivering van mesalazine (oraal of lokaal)
• Start van antibiotica (beperkt tot indicatie voor CD, d.w.z. perianale ziekte)
• Start van andere biologische geneesmiddelen dan anti-TNF-α (inclusief maar niet beperkt tot ustekinumab, vedolizumab, abatacept, anakinra, etc.)
• Start van andere coeliakie-gerelateerde behandelingen gespecificeerd in de Europese richtlijn coeliakie bij kinderen.

Studie procedures

Screening voor in aanmerking komende deelnemers zal worden uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste IFX-infusie. Voordat met IFX wordt begonnen, worden patiënten als onderdeel van de gebruikelijke klinische zorg gescreend op de volgende infecties: tuberculose, hepatitis B en C en het Epstein-Barr-virus.

Als patiënten in het onderzoek worden opgenomen, ondergaan ze de volgende onderzoeksprocedures:

• IFX wordt intraveneus toegediend in een dosis van 10 mg/kg in week 0 en 5 mg/kg in week 2, 4 en 8 aan alle patiënten (inductie). Het onderhoud begint in week 12 en gaat dan idealiter om de 6 weken door. De keuze voor dit geïntensiveerde inductieschema was gebaseerd op zowel voorlopige modellen als op ervaring uit de dagelijkse klinische praktijk.
• Studiebezoeken worden gepland bij elke IFX-infusie in week 0 (baseline), 2, 4, 8, 12 en 24 (einde van studie). Bij elk bezoek worden de volgende parameters beoordeeld: klinische ziekteactiviteit (wPCDAI), gewicht (kg), lengte (cm), gelijktijdige medicatie (type en dosering), IFX-dosering en -interval, veranderingen in medicatie, bijwerkingen en IBD standaard laboratoriumtests (hemoglobine, hematocriet, witte bloedcellen, aantal bloedplaatjes, CRP, bezinkingssnelheid van erytrocyten - ESR, albumine). wPCDAI is een gevalideerd instrument voor het meten van ziekteactiviteit bij kinderen en adolescenten met coeliakie. Deze score is een wiskundig gewogen versie van PCDAI. De wPCDAI is samengesteld uit drie domeinen (klinische symptomen, lichamelijk onderzoek en laboratoriumvariabelen), waarbij individuele items wiskundig worden gewogen om een ​​algemene score te produceren die patiënten classificeert in 4 categorieën van ziekteactiviteit: geen, < 12,5; mild, 12,5 tot 40; matig, > 40 tot 57,5; en ernstig, > 57,5. Een afname van 17,5 punten wordt als bewijs van verbetering beschouwd.
• IFX TL's worden gemeten in week 4, 12 en 24. ATI wordt gemeten als IFX TL < 1 µg/ml. Er worden bloedmonsters genomen om IFX TL's en ATI te bepalen. Alle bloedmonsters worden genomen tijdens een routinematige bloedafname of uit de reeds ingebrachte infuusnaald. Voor dit onderzoek wordt één extra buisje bloed afgenomen. Bloedmonsters voor TL's en ATI worden lokaal bewaard bij -80 °C en vervolgens naar het coördinatiecentrum (Erasmus MC) gestuurd om te worden geanalyseerd (ELISA-assay). Op klinische indicatie kunnen IFX TL's en ATI ook lokaal bepaald worden in de deelnemende centra.
• FC (kwantitatief) wordt gemeten bij aanvang, week 12 en 24. FC is een niet-invasief hulpmiddel om mucosale genezing te evalueren. Assays voor FC-concentratie zullen worden uitgevoerd met behulp van een gevalideerde methode in laboratoria op de studielocatie.
• De kwaliteit van leven zal worden gecheckt om de impact op de kwaliteit van leven van de geïntensiveerde introductieregeling te beoordelen. Het wordt beoordeeld bij baseline, week 12 en 24. Kwaliteit van leven wordt beoordeeld met de IBD-specifieke Impact-III-score en EQ-5D-Y-vragenlijst.

De totale duur van de follow-up is 24 weken. Tijdens de follow-up zijn de IFX-dosis- en/of intervalaanpassingen of het staken van de IFX mogelijk op indicatie (d.w.z. primaire non-respons, secundaire LOR, intolerantie voor studiemedicatie) naar goeddunken van de arts. Eventuele aanpassingen worden doorgegeven aan het coördinatiecentrum.

Intrekking van individuele onderwerpen

Er zijn geen specifieke criteria voor stopzetting van de studie. Patiënten kunnen het onderzoek op elk moment om welke reden dan ook verlaten als ze dat willen, zonder enige gevolgen. De onderzoeker kan om dringende medische redenen besluiten een proefpersoon terug te trekken uit het onderzoek. De behandelend arts kan om medische redenen afwijken van het onderzoeksprotocol (d.w.z. aanhoudende non-respons of LOR ondanks adequate IFX TL's en behandelingsescalatie, hoge ATI, ernstige infusiereacties, ernstige bijwerkingen).

STATISTISCHE ANALYSE

Parametrische variabelen worden beschreven aan de hand van hun gemiddelde en standaarddeviatie (SD) en vergeleken met het gebruik van de T-toets. Niet-parametrische variabelen zullen worden beschreven aan de hand van hun mediaan en interkwartielbereik en worden vergeleken met behulp van de Mann-Whitney U-test. Categorische variabelen worden samengevat met tellingen en percentages. Voor analyses zonder stratificatiefactor wordt een Chi-kwadraattoets gebruikt. Alle statistische tests zijn tweezijdig en significant op het 0,05-niveau. Ontbrekende gegevens worden gerapporteerd en buiten de analyses gelaten. Grafische gegevensweergaven (d.w.z. boxplots) kunnen ook worden gebruikt om de gegevens samen te vatten.

Statistisch test primair eindpunt:

Om te testen of het percentage in de onderzoeksgroep afwijkt van de populatie, wordt de one-sample Z-toets uitgevoerd. In het RAPID-cohort had 68% van de patiënten met coeliakie en een leeftijd <10 jaar een dalspiegel van <5 µg/ml. De nulhypothesen zullen zijn dat het percentage patiënten met een dalwaarde >5 µg/ml zonder behandelingsescalatie vergelijkbaar zal zijn met (100%-68%=) 32% (gebaseerd op de resultaten van het RAPID-cohort). Alternatieve hypothese zal zijn dat het percentage anders zal zijn dan 32%. De aannames die getest zullen worden zijn de volgende: p · n ≥ 10 en (1 - p) · n ≥ 10. Als niet aan deze aannames wordt voldaan, wordt het percentage patiënten dat het primaire eindpunt bereikt, getest met de niet-parametrische één-steekproef-binominale test.