Farmakokinetické údaje o infliximabu u pediatrické Crohnovy choroby (ProRAPID)

ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ

Definice problému

Crohnova choroba (CD) je chronické, oslabující zánětlivé onemocnění střev (IBD), které je diagnostikováno v dětství až u jednoho z deseti pacientů. Pediatričtí pacienti s CD mají často závažnější a rozsáhlejší onemocnění než dospělí. Prospektivní studie u pediatrických CD jsou vzácné; proto zůstává mnoho otázek v léčbě dětské CD nezodpovězeno. Objev látek proti tumor nekrotizujícímu faktoru (TNF)-α otevřel nové okno ve farmakologickém managementu tohoto stavu. Infliximab (IFX) byl první anti-TNF-α přípravek schválený pro použití v léčbě CD. Několik klinických studií prokázalo jeho účinnost při navození hojení sliznic a zlepšení dlouhodobých výsledků, dokonce i jako léčba první volby. Účinnost IFX souvisí s minimálními hladinami IFX, které jsou závislé na clearance IFX. Nižší minimální hladiny IFX (TL) jsou spojeny se zvýšenou imunogenicitou a zvýšeným rizikem rozvoje komplikovaného průběhu onemocnění. Clearance IFX je ovlivněna mnoha faktory. Clearance IFX u IBD může být ovlivněna závažností onemocnění (tj. lokální vs. systémový zánět), zvýšená propustnost střeva, zvýšená proteatická aktivita, přítomnost protilátek proti IFX (ATI) a použití souběžné imunomodulační látky. Dále studie Dotana el al. ukázal, že clearance IFX není lineárně závislá na hmotnosti, což znamená, že pacienti s nižší tělesnou hmotností mohou potřebovat vyšší dávky IFX.

Navzdory těmto údajům je aktuálním doporučením dávkování IFX stále dávka založená na hmotnosti (5 mg/kg) během indukce (infuze v týdnech 0, 2 a 6) a udržovací fáze (každých 8 týdnů) extrapolovaná ze studií u dospělých. Nedávné důkazy však ukazují, že dětští pacienti mají o 25–40 % nižší expozici léčivu ve srovnání s dospělými. Zejména u dětí do 10 let Jongsma et al. prokázali v retrospektivní kohortě medián IFX TL ve 14. týdnu 3,1 µg/ml u podskupiny mladých pacientů s CD (věk < 10 let), což je hluboko pod nedávno doporučenou cílovou minimální hladinou > 5 µg/ml ve 14. týdnu. Na základě těchto údajů malé děti pravděpodobně potřebují vyšší dávkování IFX k dosažení optimální minimální hladiny IFX.

Doposud však nebyly provedeny žádné prospektivní studie s použitím intenzifikovaného dávkovacího schématu pro mladší pacienty s CD. Jak je uvedeno výše, údaje pro dospělé o intenzifikovaných dávkovacích schématech nelze přímo extrapolovat na děti kvůli farmakokinetickým rozdílům. Proto je nezbytná prospektivní studie u dětí s CD k identifikaci možného nového dávkovacího schématu pro tyto pacienty. Tato studie je inovativní, protože bude první prospektivní studií, která určí, zda je schéma zesílené indukce IFX účinnější než standardní dávka u pediatrické CD. Tato studie poskytne další poznatky o tom, zda intenzivnější indukční schéma u mladších pacientů skutečně povede k vyšším minimálním hladinám a lepším výsledkům onemocnění.

CÍLE

Účelem této studie je definovat optimální schéma dávkování IFX pro pacienty ve věku 3-15 let s CD.

Primárním cílem studia je:

- K posouzení podílu pacientů s minimální hladinou IFX ≥ 5 µg/ml v týdnu 12 bez eskalace léčby

Sekundární cíle jsou:

• Posoudit účinnost schématu zesílené indukce IFX při dosažení klinické a biochemické remise v týdnech 4, 12 a 24 bez eskalace léčby.
• Posoudit, zda zesílené indukční schéma zvyšuje frekvenci ATI a/nebo infuzních reakcí/nežádoucích reakcí.
• Vyhodnotit faktory, které budou předpovídat, kdo bude reagovat na IFX na základě proteomické analýzy.

STUDOVAT DESIGN

Vyšetřovatelé provedou mezinárodní, multicentrickou, prospektivní, otevřenou studii. Délka studie pro každého jednotlivého účastníka se bude skládat ze 4týdenního období screeningu a 24týdenního období intervence. Pacienti budou zařazováni po dobu 12 měsíců. Studie bude dokončena za 24 měsíců. Ilustrace designu studie je uvedena v příloze 1.

STUDIJNÍ POPULACE

Prospektivně bude zařazeno přibližně 50 pacientů ve věku 3-15 let (30 pacientů ve věku 3-9 let a 20 pacientů ve věku 10-15 let) s CD a indikací k zahájení IFX. Pacienti budou přijímáni do akademických center se specifickými odbornými znalostmi v oblasti dětského IBD v Evropě.

LÉČBA PŘEDMĚTŮ

Vyšetřovací léčba

IFX bude podáván intravenózně v dávce 10 mg/kg v týdnu 0 a 5 mg/kg v týdnu 2, 4 a 8 všem pacientům (indukce). Údržba začne ve 12. týdnu a poté ideálně pokračuje každých 6 týdnů. Volba tohoto intenzifikovaného indukčního schématu byla založena jak na předběžném modelování, tak na zkušenostech získaných z každodenní klinické praxe. Hodnoceným léčivým přípravkem je infliximab (Inflectra®, Hospira nebo jakýkoli jiný biosimilars IFX podle místní dostupnosti v zúčastněném centru) podávaný intravenózně s intenzivnějším indukčním schématem.

Použití společné intervence na začátku IFX

Pacientům je umožněno vstoupit do studie, pokud na začátku IFX dostanou jiné léky (současnou medikaci). Povolené komedikace a jejich omezení jsou následující:

Povolené komedikace a jejich omezení jsou následující:

• Pacienti užívající steroidy začali nejméně 2 týdny před první infuzí IFX. Pacienti budou poučeni, aby dodržovali schéma snižování s cílem vysadit kortikosteroidy do 12. týdne.
• Dietní terapie, včetně exkluzivní enterální výživy, částečné enterální výživy nebo jiné CD dietní terapie (např. Dieta s vyloučením Crohnovy choroby) zahájena alespoň 2 týdny před první infuzí IFX.
• U pacientů užívajících imunomodulátory (azathioprin, (AZA) methotrexát (MTX)) v týdnu 0 by se dávka neměla zvyšovat do týdne 24 s výjimkou úprav na základě hmotnosti nebo metabolitů. AZA/MTX lze kdykoli přerušit.
• U pacientů užívajících mesalazin, který byl zahájen nejméně 2 týdny před první infuzí IFX, by se dávka neměla zvyšovat do 24. týdne.

Únik léku

Během sledování může být potřeba další intervence související s CD, která může být indikována v případě primární nereakce, sekundárního LOR nebo intolerance studované medikace. V těchto situacích budou změny léčby provedeny podle uvážení lékařů a sledování bude pokračovat po dobu trvání studie (24. týden).

Povolená další léčba související s CD může být:

• Zvýšení dávky IFX (doporučeno) nebo zkrácení intervalu
• Zahájení nebo intenzifikace Exkluzivní nebo polymerní enterální výživy
• Zahájení nebo zesílení steroidů (perorálních nebo topických)
• Zahájení nebo intenzifikace imunomodulátorů (AZA, MTX) (kromě intenzifikace na základě hmotnosti nebo metabolitů).
• Zahájení nebo intenzifikace mesalazinu (perorální nebo lokální)
• Zahájení podávání antibiotik (omezeno na indikaci CD, tj. perianální choroby)
• Začátek biologických léků jiných než anti-TNF-α (včetně, ale bez omezení na, ustekinumab, vedolizumab, abatacept, anakinra atd.)
• Zahájení další léčby související s CD specifikovanou v evropských směrnicích pro CD u dětí.

Studijní postupy

Screening pro způsobilé účastníky bude proveden do 4 týdnů před první infuzí IFX. Před zahájením IFX budou pacienti v rámci běžné klinické péče vyšetřeni na následující infekce: tuberkulózu, hepatitidu B a C a virus Epstein-Barrové.

Pokud jsou pacienti zařazeni do studie, podstoupí následující studijní postupy:

• IFX bude podáván intravenózně v dávce 10 mg/kg v týdnu 0 a 5 mg/kg v týdnu 2, 4 a 8 všem pacientům (indukce). Údržba začne ve 12. týdnu a poté ideálně pokračuje každých 6 týdnů. Volba tohoto intenzifikovaného indukčního schématu byla založena jak na předběžném modelování, tak na zkušenostech získaných z každodenní klinické praxe.
• Návštěvy studie budou naplánovány při každé infuzi IFX v týdnu 0 (základní hodnota), 2, 4, 8, 12 a 24 (konec studie). Při každé návštěvě budou hodnoceny následující parametry: klinická aktivita onemocnění (wPCDAI), hmotnost (kg), výška (cm), souběžná medikace (typ a dávkování), dávkování a interval IFX, změny v medikaci, nežádoucí účinky a IBD standardní laboratorní vyšetření (hemoglobin, hematokrit, bílé krvinky, počet krevních destiček, CRP, sedimentace erytrocytů - ESR, albumin). wPCDAI je ověřený nástroj pro měření aktivity onemocnění u dětí a dospívajících s CD. Toto skóre je matematicky vážená verze PCDAI. wPCDAI se skládá ze tří domén (klinické symptomy, fyzikální vyšetření a laboratorní proměnné), přičemž jednotlivé položky jsou matematicky váženy tak, aby vytvořily celkové skóre, které klasifikuje pacienty do 4 kategorií aktivity onemocnění: žádná, < 12,5; mírné, 12,5 až 40; střední, > 40 až 57,5; a těžké, > 57,5. Pokles o 17,5 bodu je považován za důkaz zlepšení.
• IFX TL budou měřeny v týdnech 4, 12 a 24. ATI bude měřena, pokud IFX TL < 1 µg/ml. Pro stanovení IFX TL a ATI budou odebrány vzorky krve. Všechny vzorky krve budou odebrány během rutinního odběru krve nebo z již zavedené infuzní jehly. Pro účely této studie bude odebrána jedna zkumavka krve navíc. Vzorky krve pro TL a ATI budou lokálně skladovány při -80 °C a poté odeslány do koordinačního centra (Erasmus MC) k analýze (test ELISA). Z klinické indikace lze IFX TL a ATI stanovit také lokálně v zúčastněných centrech.
• FC (kvantitativní) bude měřena na začátku, 12. a 24. týden. FC je neinvazivní nástroj pro hodnocení hojení sliznice. Testy na koncentraci FC budou prováděny pomocí validované metody v laboratořích v místě studie.
• Bude kontrolována kvalita života za účelem posouzení dopadu intenzifikovaného indukčního schématu na kvalitu života. Bude vyhodnocena na začátku, ve 12. a 24. týdnu. Kvalita života bude hodnocena pomocí IBD-specific Impact-III skóre a EQ-5D-Y dotazníku.

Celková doba sledování bude 24 týdnů. Během sledování bude možné upravit dávku a/nebo interval IFX nebo přerušení IFX z indikace (tj. primární nereakce, sekundární LOR, intolerance ke studované medikaci) podle uvážení lékaře. Jakékoli úpravy budou oznámeny koordinačnímu centru.

Odstoupení jednotlivých předmětů

Neexistují žádná specifická kritéria pro stažení studie. Pacienti mohou studii kdykoli z jakéhokoli důvodu opustit, pokud si to přejí, bez jakýchkoli následků. Zkoušející může rozhodnout o stažení subjektu ze studie z naléhavých zdravotních důvodů. Ošetřující lékař se může od protokolu studie odchýlit ze zdravotních důvodů (tj. přetrvávající nereagování nebo LOR navzdory adekvátním IFX TL a eskalaci léčby, vysoká ATI, závažné reakce na infuzi, závažné nežádoucí reakce).

STATISTICKÁ ANALÝZA

Parametrické proměnné budou popsány jejich průměrem a směrodatnou odchylkou (SD) a porovnány s použitím T-testu. Neparametrické proměnné budou popsány jejich mediánem a mezikvartilovým rozsahem a porovnány pomocí Mann-Whitney U testu. Kategorické proměnné budou sumarizovány pomocí počtů a procent. Chí-kvadrát test bude použit pro analýzy bez stratifikačního faktoru. Veškeré statistické testování bude 2-stranné a signifikantní na úrovni 0,05. Chybějící údaje budou hlášeny a vynechány z analýz. Pro shrnutí dat lze také použít grafické zobrazení dat (tj. krabicové grafy).

Primární cíl statistického testu:

Pro testování, zda se procento ve studijní skupině bude lišit od populace, bude proveden jednovzorkový Z-test. V kohortě RAPID mělo 68 % pacientů s CD a věkem <10 minimální hladiny <5 ug/ml. Nulové hypotézy budou znít, že procento pacientů s minimální hladinou >5 ug/ml bez eskalace léčby bude podobné (100%-68%=) 32% (na základě výsledků kohorty RAPID). Alternativní hypotézou bude, že procento se bude lišit od 32 %. Předpoklady, které budou testovány, jsou následující: p · n ≥ 10 a (1 - p) · n ≥ 10. Pokud tyto předpoklady nebudou splněny, bude podíl pacientů dosahujících primárního cílového bodu testován neparametrickým jednovzorkovým binomickým testem.