소아 크론병에서 약동학 Infliximab 데이터 (ProRAPID)

서론 및 이론적 근거

문제의 정의

크론병(CD)은 만성적이고 쇠약해지는 염증성 장 질환(IBD)으로, 어린 시절에 10명 중 1명의 환자에서 진단됩니다. 소아 CD 환자는 종종 성인에 비해 더 심각하고 광범위한 질병을 앓습니다. 소아 CD에 대한 전향적 연구는 거의 없습니다. 따라서 소아 CD의 치료에서 많은 질문에 대한 답이 없습니다. 항종양 괴사 인자(TNF)-α 제제의 발견은 이 상태의 약리학적 관리에 새로운 창을 열었습니다. Infliximab(IFX)은 CD 치료에 사용하도록 승인된 최초의 항-TNF-α 제제입니다. 여러 임상 연구에서 1차 치료로서도 점막 치유를 유도하고 장기적인 결과를 개선하는 효능을 보여주었습니다. IFX의 효능은 IFX의 클리어런스에 따라 달라지는 IFX 최저 수준과 관련이 있습니다. 낮은 IFX 최저 수준(TL)은 면역원성 증가 및 시간 경과에 따른 복잡한 질병 발병 위험 증가와 관련이 있습니다. IFX의 클리어런스는 많은 요인의 영향을 받습니다. IBD에서 IFX의 제거는 질병 중증도(즉, 국소 대 전신 염증), 증가된 장 투과성, 증가된 단백질 활성, IFX(ATI)에 대한 항체의 존재, 수반되는 면역조절제의 사용. 또한 Dotan el al. IFX의 클리어런스가 체중과 선형적으로 관련되지 않는다는 것을 보여주었으며, 이는 체중이 낮은 환자가 더 높은 IFX 용량을 필요로 할 수 있음을 의미합니다.

이러한 데이터에도 불구하고 IFX의 현재 권장 용량은 유도(0주, 2주 및 6주에 주입) 및 유지 단계(8주마다) 동안 성인 연구에서 추정한 여전히 체중 기반 용량(5mg/kg)입니다. 그러나 최근 증거에 따르면 소아 환자는 성인에 비해 약물 노출이 25-40% 낮습니다. 특히 10세 미만의 소아에서 Jongsma et al. 후향적 코호트에서 젊은 CD 환자(연령 < 10세)의 하위 집합에서 14주차에 IFX TL 중앙값이 3.1µg/mL인 것으로 나타났으며, 이는 14주차에 최근 권장된 목표 최저 수준 > 5µg/mL보다 훨씬 낮습니다. 이 데이터를 기반으로 어린 아이들은 최적의 IFX 최저 수준을 얻기 위해 더 높은 IFX 투여가 필요할 것입니다.

그러나 지금까지 젊은 CD 환자를 대상으로 강화된 투여 계획을 사용한 전향적 시험은 수행되지 않았습니다. 위에서 언급한 바와 같이, 강화 투여 계획에 대한 성인 데이터는 약동학적 차이로 인해 어린이에게 직접 추정할 수 없습니다. 따라서 CD가 있는 어린이를 대상으로 가능한 새로운 투여 계획을 확인하기 위해 전향적 시험이 필요합니다. 이 연구는 IFX 강화 유도 계획이 소아 CD에서 표준 용량보다 더 효과적인지 여부를 결정하는 최초의 전향적 시험이 될 것이기 때문에 혁신적입니다. 이 연구는 젊은 환자에서 강화된 유도 계획이 실제로 더 높은 최저 수치와 더 나은 질병 결과를 가져올 것인지에 대한 추가 지식을 제공할 것입니다.

목표

이 연구의 목적은 CD가 있는 3-15세 환자를 위한 최적의 IFX 투약 일정을 정의하는 것입니다.

주요 연구 목적은 다음과 같습니다.

- 치료 증량 없이 12주차에 IFX 최저 수준 ≥ 5μg/mL인 환자의 비율을 평가하기 위해

보조 목표는 다음과 같습니다.

• 치료 증가 없이 4주, 12주 및 24주에 임상적 및 생화학적 관해를 얻는 데 있어 IFX 강화 유도 체계의 효능을 평가합니다.
• 강화된 유도 계획이 ATI 및/또는 주입 반응/부작용의 빈도를 증가시키는지 여부를 평가합니다.
• 단백질 분석을 기반으로 누가 IFX에 반응할지 예측할 요인을 평가합니다.

연구 설계

조사관은 국제적, 다기관, 전향적, 공개 라벨 시험을 수행할 것입니다. 각 참가자의 연구 기간은 4주의 스크리닝 기간과 24주의 개입 기간으로 구성됩니다. 환자는 12개월 동안 등록됩니다. 연구는 24개월 후에 완료될 것입니다. 연구 설계의 예시는 부록 1에 나와 있습니다.

연구 인구

3-15세 환자 약 50명(3-9세 환자 30명 및 10-15세 환자 20명)과 IFX 시작 적응증이 전향적으로 등록됩니다. 환자는 유럽 내 소아 IBD에 대한 특정 전문 지식을 갖춘 학술 센터에서 모집됩니다.

피험자의 치료

조사 치료

IFX는 모든 환자에게 0주차에 10mg/kg, 2, 4, 8주차에 5mg/kg을 정맥 주사합니다(유도). 유지 관리는 12주차에 시작하여 이상적으로는 6주마다 계속됩니다. 이 강화된 유도 계획의 선택은 예비 모델링과 일상적인 임상 실습에서 얻은 경험을 기반으로 했습니다. 연구 의약품은 infliximab(Inflectra®, Hospira 또는 참여 센터의 현지 가용성에 따른 IFX의 다른 바이오시밀러)보다 강화된 유도 방식으로 정맥 투여됩니다.

IFX 시작 시 공동 개입 사용

환자는 IFX 시작 시 다른 약물(공용 약물)을 받는 경우 연구에 참여할 수 있습니다. 허용되는 공동 약물 및 제한 사항은 다음과 같습니다.

허용되는 공동 약물 및 제한 사항은 다음과 같습니다.

• 스테로이드를 복용하는 환자는 첫 번째 IFX 주입 전 최소 2주 전에 시작했습니다. 환자는 12주까지 코르티코스테로이드 중단을 목표로 테이퍼링 일정을 따르도록 지시받을 것입니다.
• 독점 경장 영양, 부분 경장 영양 또는 기타 CD 식이 요법을 포함한 식이 요법(예: 크론병 배제 식이)는 첫 번째 IFX 주입 최소 2주 전에 시작했습니다.
• 0주에 면역조절제(아자티오프린, (AZA) 메토트렉세이트(MTX))를 투여받는 환자의 경우, 체중 기반 또는 대사체 기반 조정을 제외하고 24주 동안 용량을 증가해서는 안 됩니다. AZA/MTX는 언제든지 중단될 수 있습니다.
• 첫 번째 IFX 주입 최소 2주 전에 메살라진을 시작한 환자의 경우, 24주까지 용량을 증가해서는 안 됩니다.

탈출 약물

후속 조치 동안 추가 CD 관련 개입이 필요할 수 있으며, 이는 일차 무반응, 이차 LOR 또는 연구 약물에 대한 편협의 경우에 표시될 수 있습니다. 이러한 상황에서 치료 변경은 의사의 재량에 따라 이루어지며 후속 조치는 연구 기간(24주) 동안 계속됩니다.

허용되는 추가 CD 관련 치료는 다음과 같습니다.

• IFX 용량 증가(권장) 또는 간격 단축
• 독점적 또는 고분자 경장 영양의 시작 또는 강화
• 스테로이드(경구 또는 국소)의 시작 또는 강화
• 면역조절제(AZA, MTX)의 시작 또는 강화(체중 또는 대사물질에 따른 강화 제외).
• 메살라진(경구 또는 국소)의 시작 또는 강화
• 항생제 시작(CD, 즉 항문주위질환 적응증에 한함)
• 항-TNF-α 이외의 생물학적 제제(ustekinumab, vedolizumab, abatacept, anakinra 등을 포함하되 이에 국한되지 않음) 시작
• 어린이의 CD에 대한 유럽 지침에 명시된 기타 CD 관련 치료 시작.

연구 절차

적격 참가자에 대한 선별 검사는 첫 번째 IFX 주입 전 4주 이내에 수행됩니다. IFX를 시작하기 전에 일반적인 임상 치료의 일환으로 환자는 결핵, B형 및 C형 간염, Epstein-Barr 바이러스 감염 여부를 검사합니다.

환자가 연구에 포함되면 다음과 같은 연구 절차를 거치게 됩니다.

• IFX는 모든 환자에게 0주차에 10mg/kg, 2, 4, 8주차에 5mg/kg을 정맥 주사합니다(유도). 유지 관리는 12주차에 시작하여 이상적으로는 6주마다 계속됩니다. 이 강화된 유도 계획의 선택은 예비 모델링과 일상적인 임상 실습에서 얻은 경험을 기반으로 했습니다.
• 연구 방문은 0주(기준선), 2주, 4주, 8주, 12주 및 24주(연구 종료)에 각 IFX 주입 시에 예정됩니다. 방문할 때마다 다음 매개변수를 평가합니다: 임상 질병 활동(wPCDAI), 체중(kg), 키(cm), 병용 약물(유형 및 용량), IFX 용량 및 간격, 약물의 변화, 부작용 및 IBD 표준 실험실 테스트(헤모글로빈, 헤마토크릿, 백혈구, 혈소판 수, CRP, 적혈구 침강 속도 - ESR, 알부민). wPCDAI는 CD가 있는 소아 및 청소년의 질병 활동을 측정하기 위한 검증된 도구입니다. 이 점수는 수학적으로 가중된 버전의 PCDAI입니다. wPCDAI는 3가지 영역(임상 증상, 신체 검사 및 실험실 변수)으로 구성되며 개별 항목에는 수학적으로 가중치가 부여되어 환자를 4가지 질병 활동 범주로 분류하는 전체 점수가 생성됩니다. 없음, < 12.5; 약함, 12.5~40; 중간, > 40 ~ 57.5; 중증 > 57.5. 17.5포인트 감소는 개선의 증거로 간주됩니다.
• IFX TL은 4주차, 12주차 및 24주차에 측정됩니다. IFX TL < 1 µg/mL인 경우 ATI를 측정합니다. IFX TL 및 ATI를 결정하기 위해 혈액 샘플을 채취합니다. 모든 혈액 샘플은 일상적인 채혈 중 또는 이미 삽입된 주입 바늘에서 채취됩니다. 이 연구의 목적을 위해 추가 혈액 튜브 하나를 뽑을 것입니다. TL 및 ATI에 대한 혈액 샘플은 -80°C에서 로컬로 저장된 다음 분석을 위해 조정 센터(Erasmus MC)로 보내집니다(ELISA 분석). 임상 적응증에서 IFX TL 및 ATI는 참여 센터에서 로컬로 결정할 수도 있습니다.
• FC(정량적)는 기준선, 12주 및 24주에 측정됩니다. FC는 점막 치유를 평가하는 비침습적 도구입니다. FC 농도에 대한 분석은 연구 기관 실험실에서 검증된 방법을 사용하여 수행됩니다.
• 강화된 유도제도가 삶의 질에 미치는 영향을 평가하기 위해 삶의 질을 점검한다. 기준선, 12주 및 24주에 평가됩니다. 삶의 질은 IBD 특정 Impact-III 점수 및 EQ-5D-Y 설문지로 평가됩니다.

후속 조치의 총 기간은 24주입니다. 후속 조치 동안 IFX 용량 및/또는 간격 조정 또는 IFX 중단은 의사의 재량에 따라 적응증(즉, 1차 무반응, 2차 LOR, 연구 약물에 대한 불내성)에 따라 가능할 것입니다. 모든 조정은 조정 센터에 통보됩니다.

개별 과목의 철회

연구 철회에 대한 구체적인 기준은 존재하지 않습니다. 환자는 어떠한 결과도 없이 원하는 경우 언제든지 어떤 이유로든 연구를 중단할 수 있습니다. 연구자는 긴급한 의학적 이유로 피험자를 연구에서 제외하기로 결정할 수 있습니다. 치료 의사는 의학적 이유로 연구 프로토콜에서 벗어날 수 있습니다(즉, 적절한 IFX TL 및 치료 확대에도 불구하고 지속적인 무반응 또는 LOR, 높은 ATI, 심각한 주입 반응, 심각한 부작용).

통계 분석

파라메트릭 변수는 평균 및 표준 편차(SD)로 설명하고 T-테스트 사용과 비교합니다. 비모수 변수는 중앙값 및 사분위수 범위로 설명하고 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 비교합니다. 범주형 변수는 개수와 백분율을 사용하여 요약됩니다. 카이 제곱 테스트는 계층화 요인 없이 분석에 사용됩니다. 모든 통계 테스트는 0.05 수준에서 양면적이고 중요합니다. 누락된 데이터는 보고되고 분석에서 제외됩니다. 그래픽 데이터 디스플레이(즉, 박스 플롯)를 사용하여 데이터를 요약할 수도 있습니다.

통계 테스트 기본 종료점:

연구 그룹의 백분율이 모집단과 다른지 테스트하기 위해 하나의 샘플 Z 테스트가 수행됩니다. RAPID 코호트에서 CD 및 10세 미만 환자의 68%는 최저 수치가 5ug/ml 미만이었습니다. 귀무 가설은 치료 증가 없이 최저 수준이 >5 ug/ml인 환자의 비율이 (100%-68%=) 32%와 유사할 것이라는 것입니다(RAPID 코호트의 결과를 기반으로 함). 대안 가설은 백분율이 32%와 다를 것이라는 것입니다. 테스트할 가정은 다음과 같습니다. p · n ≥ 10 및 (1 - p) · n ≥ 10. 이러한 가정이 충족되지 않으면 일차 종점에 도달하는 환자의 비율이 비모수적 단일 표본 이항 테스트로 테스트됩니다.