Dane farmakokinetyczne infliksymabu w chorobie Leśniowskiego-Crohna u dzieci (ProRAPID)

WPROWADZENIE I UZASADNIENIE

Definicja problemu

Choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) to przewlekła, wyniszczająca choroba zapalna jelit (IBD), którą diagnozuje się w dzieciństwie nawet u jednego na dziesięciu pacjentów. Dziecięcy pacjenci z CD często mają cięższą i bardziej rozległą chorobę w porównaniu z dorosłymi. Niewiele jest badań prospektywnych dotyczących pediatrycznej postaci CD; w związku z tym wiele pytań dotyczących leczenia CD u dzieci pozostaje bez odpowiedzi. Odkrycie czynnika martwicy nowotworu (TNF)-α otworzyło nowe okno w leczeniu farmakologicznym tej choroby. Infliksymab (IFX) był pierwszym lekiem anty-TNF-α, który został dopuszczony do stosowania w leczeniu CD. Kilka badań klinicznych wykazało jego skuteczność w indukowaniu gojenia błony śluzowej i poprawie długoterminowych wyników, nawet jako leczenie pierwszego rzutu. Skuteczność IFX została powiązana z najniższymi poziomami IFX, które są zależne od klirensu IFX. Niższe minimalne poziomy IFX (TL) są związane ze zwiększoną immunogennością i zwiększonym ryzykiem rozwoju skomplikowanej choroby w czasie. Na klirens IFX ma wpływ wiele czynników. Na klirens IFX w IBD może mieć wpływ ciężkość choroby (tj. zapalenie ogólnoustrojowe), zwiększona przepuszczalność jelit, zwiększona aktywność proteatyczna, obecność przeciwciał przeciwko IFX (ATI) oraz jednoczesne stosowanie leków immunomodulujących. Ponadto badanie Dotan el al. wykazali, że klirens IFX nie jest liniowo związany z masą ciała, co oznacza, że ​​pacjenci o mniejszej masie ciała mogą potrzebować wyższych dawek IFX.

Pomimo tych danych, obecne zalecenia dotyczące dawkowania IFX nadal opierają się na dawce zależnej od masy ciała (5 mg/kg mc.) podczas indukcji (infuzja w tygodniu 0, 2 i 6) oraz w fazie podtrzymującej (co 8 tygodni) ekstrapolowanej z badań z udziałem osób dorosłych. Jednak ostatnie dowody wskazują, że pacjenci pediatryczni mają o 25-40% niższą ekspozycję na lek w porównaniu z dorosłymi. Szczególnie u dzieci poniżej 10 roku życia Jongsma i in. wykazali w kohorcie retrospektywnej, że mediana TL IFX w 14. tygodniu wyniosła 3,1 µg/ml w podgrupie młodych pacjentów z CD (w wieku < 10 lat), co jest znacznie poniżej niedawno zalecanego minimalnego poziomu docelowego > 5 µg/ml w 14. tygodniu. Na podstawie tych danych małe dzieci prawdopodobnie potrzebują wyższych dawek IFX, aby uzyskać optymalne minimalne poziomy IFX.

Jednak do tej pory nie przeprowadzono prospektywnych badań z zastosowaniem zintensyfikowanego schematu dawkowania u młodszych pacjentów z CD. Jak stwierdzono powyżej, dane dotyczące osób dorosłych dotyczące schematów intensywnego dawkowania nie mogą być bezpośrednio ekstrapolowane na dzieci ze względu na różnice farmakokinetyczne. Dlatego konieczne jest przeprowadzenie prospektywnego badania na dzieciach z CD w celu określenia możliwego nowego schematu dawkowania dla tych pacjentów. To badanie jest nowatorskie, ponieważ będzie pierwszym prospektywnym badaniem mającym na celu ustalenie, czy schemat intensywnej indukcji IFX jest skuteczniejszy niż standardowa dawka w pediatrycznej CD. To badanie dostarczy dodatkowej wiedzy, czy zintensyfikowany schemat indukcji u młodszych pacjentów rzeczywiście doprowadzi do wyższych poziomów minimalnych i lepszych wyników choroby.

CELE

Celem tego badania jest określenie optymalnego schematu dawkowania IFX u pacjentów w wieku 3-15 lat z CD.

Podstawowym celem studiów jest:

- Aby ocenić odsetek pacjentów z najniższym poziomem IFX ≥ 5 µg/ml w 12. tygodniu bez eskalacji leczenia

Cele drugorzędne to:

• Ocena skuteczności schematu intensywnej indukcji IFX w uzyskaniu klinicznej i biochemicznej remisji w 4, 12 i 24 tygodniu bez eskalacji leczenia.
• Ocena, czy zintensyfikowany schemat indukcji zwiększa częstość ATI i/lub reakcji na wlew/działań niepożądanych.
• Aby ocenić czynniki, które pozwolą przewidzieć, kto zareaguje na IFX na podstawie analizy proteomicznej.

PROJEKT BADANIA

Badacze przeprowadzą międzynarodowe, wieloośrodkowe, prospektywne, otwarte badanie. Czas trwania badania dla każdego indywidualnego uczestnika będzie się składał z 4-tygodniowego okresu przesiewowego i 24-tygodniowego okresu interwencji. Pacjenci będą rejestrowani przez 12 miesięcy. Badanie zakończy się za 24 miesiące. Ilustracja projektu badania znajduje się w suplemencie 1.

BADANA POPULACJA

Około 50 pacjentów w wieku 3-15 lat (30 pacjentów w wieku 3-9 lat i 20 pacjentów w wieku 10-15 lat) z CD i wskazaniem do rozpoczęcia IFX zostanie włączonych prospektywnie. Pacjenci będą rekrutowani w europejskich ośrodkach akademickich posiadających specjalistyczną wiedzę na temat nieswoistych zapaleń jelit u dzieci.

TRAKTOWANIE PRZEDMIOTÓW

Leczenie badawcze

IFX zostanie podany dożylnie w dawce 10 mg/kg w tygodniu 0 i 5 mg/kg w tygodniach 2, 4 i 8 wszystkim pacjentom (indukcja). Konserwacja rozpocznie się w 12 tygodniu, a następnie będzie kontynuowana co 6 tygodni. Wybór tego zintensyfikowanego schematu indukcji opierał się zarówno na wstępnym modelowaniu, jak i doświadczeniu wyniesionym z codziennej praktyki klinicznej. Badanym produktem leczniczym jest infliksymab (Inflectra®, Hospira lub inny lek biopodobny IFX w zależności od lokalnej dostępności w ośrodku uczestniczącym) podawany dożylnie z bardziej zintensyfikowanym schematem indukcji.

Wykorzystanie kointerwencji na początku IFX

Pacjenci mogą zostać włączeni do badania, jeśli otrzymują inne leki (leki towarzyszące) na początku IFX. Dozwolone leki towarzyszące i ich ograniczenia są następujące:

Dozwolone leki towarzyszące i ich ograniczenia są następujące:

• Pacjenci przyjmujący steroidy rozpoczęli co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym wlewem IFX. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby stosowali się do schematu zmniejszania dawki, którego celem jest odstawienie kortykosteroidów do 12. tygodnia.
• Terapie dietetyczne, w tym wyłączne żywienie dojelitowe, częściowe żywienie dojelitowe lub inna terapia dietetyczna CD (np. Dieta wykluczająca chorobę Leśniowskiego-Crohna) rozpoczęto co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym wlewem IFX.
• W przypadku pacjentów otrzymujących immunomodulatory (azatioprynę, (AZA) metotreksat (MTX)) w tygodniu 0, dawki nie należy zwiększać do tygodnia 24, z wyjątkiem modyfikacji w zależności od masy ciała lub metabolitów. AZA/MTX można odstawić w dowolnym momencie.
• W przypadku pacjentów otrzymujących mesalazynę, która rozpoczęła się co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym wlewem IFX, dawki nie należy zwiększać do 24. tygodnia.

Uciekaj przed lekami

Podczas obserwacji może zaistnieć potrzeba dodatkowej interwencji związanej z ChLC, która może być wskazana w przypadku pierwotnego braku odpowiedzi, wtórnego LOR lub nietolerancji badanego leku. W takich sytuacjach zmiany leczenia będą dokonywane według uznania lekarzy, a obserwacja będzie kontynuowana przez cały czas trwania badania (tydzień 24).

Dozwolone dodatkowe leczenie związane z CD może być:

• Zwiększenie dawki IFX (zalecane) lub skrócenie przerwy
• Rozpoczęcie lub intensyfikacja żywienia dojelitowego wyłącznego lub polimerowego
• Rozpoczęcie lub intensyfikacja sterydów (doustnych lub miejscowych)
• Rozpoczęcie lub intensyfikacja immunomodulatorów (AZA, MTX) (z wyjątkiem intensyfikacji zależnej od masy ciała lub metabolitów).
• Rozpoczęcie lub intensyfikacja mesalazyny (doustnie lub miejscowo)
• Rozpoczęcie antybiotykoterapii (ograniczone do wskazań w CD, tj. choroby okołoodbytnicze)
• Rozpoczęcie stosowania leków biologicznych innych niż anty-TNF-α (w tym między innymi ustekinumab, wedolizumab, abatacept, anakinra itp.)
• Rozpoczęcie innego leczenia związanego z CD określonego w europejskich wytycznych dotyczących CD u dzieci.

Procedury studiów

Badanie przesiewowe kwalifikujących się uczestników zostanie przeprowadzone w ciągu 4 tygodni przed pierwszą infuzją IFX. Przed rozpoczęciem IFX, w ramach zwykłej opieki klinicznej, pacjenci zostaną przebadani pod kątem następujących infekcji: gruźlicy, wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz wirusa Epsteina-Barra.

Jeśli pacjenci zostaną włączeni do badania, zostaną poddani następującym procedurom badawczym:

• IFX zostanie podany dożylnie w dawce 10 mg/kg w tygodniu 0 i 5 mg/kg w tygodniach 2, 4 i 8 wszystkim pacjentom (indukcja). Konserwacja rozpocznie się w 12 tygodniu, a następnie będzie kontynuowana co 6 tygodni. Wybór tego zintensyfikowanego schematu indukcji opierał się zarówno na wstępnym modelowaniu, jak i doświadczeniu wyniesionym z codziennej praktyki klinicznej.
• Wizyty studyjne będą zaplanowane na każdą infuzję IFX w tygodniu 0 (poziom wyjściowy), 2, 4, 8, 12 i 24 (koniec badania). Podczas każdej wizyty oceniane będą następujące parametry: kliniczna aktywność choroby (wPCDAI), masa ciała (kg), wzrost (cm), leki towarzyszące (rodzaj i dawkowanie), dawkowanie IFX i interwały, zmiany leków, zdarzenia niepożądane i nieswoiste zapalenie jelit standardowe badania laboratoryjne (hemoglobina, hematokryt, leukocyty, liczba płytek krwi, CRP, szybkość opadania krwinek czerwonych – OB, albuminy). wPCDAI jest zwalidowanym narzędziem do pomiaru aktywności choroby u dzieci i młodzieży z CD. Ten wynik jest matematycznie ważoną wersją PCDAI. wPCDAI składa się z trzech domen (objawy kliniczne, badanie fizykalne i zmienne laboratoryjne), z poszczególnymi pozycjami ważonymi matematycznie w celu uzyskania ogólnego wyniku, który klasyfikuje pacjentów do 4 kategorii aktywności choroby: brak, < 12,5; łagodny, 12,5 do 40; umiarkowane, > 40 do 57,5; i ciężki, > 57,5. Spadek o 17,5 punktu jest traktowany jako dowód poprawy.
• IFX TL będą mierzone w 4, 12 i 24 tygodniu. ATI zostanie zmierzone, jeśli IFX TL < 1 µg/ml. Zostaną pobrane próbki krwi w celu określenia IFX TL i ATI. Wszystkie próbki krwi zostaną pobrane podczas rutynowego pobierania krwi lub z już wprowadzonej igły infuzyjnej. Na potrzeby tego badania zostanie pobrana jedna dodatkowa probówka krwi. Próbki krwi dla TL i ATI będą lokalnie przechowywane w temperaturze -80°C, a następnie wysyłane do centrum koordynującego (Erasmus MC) w celu analizy (test ELISA). W przypadku wskazań klinicznych IFX TL i ATI można również określić lokalnie w uczestniczących ośrodkach.
• FC (ilościowo) będzie mierzone na początku badania, w 12. i 24. tygodniu. FC jest nieinwazyjnym narzędziem do oceny gojenia się błony śluzowej. Testy stężenia FC zostaną przeprowadzone przy użyciu zwalidowanej metody w laboratoriach ośrodka badawczego.
• Jakość życia zostanie sprawdzona w celu oceny wpływu na jakość życia zintensyfikowanego programu integracyjnego. Zostanie oceniony na początku badania, w 12. i 24. tygodniu. Jakość życia zostanie oceniona za pomocą specyficznego dla IBD wyniku Impact-III i kwestionariusza EQ-5D-Y.

Całkowity czas obserwacji wyniesie 24 tygodnie. Podczas obserwacji, dostosowanie dawki IFX i/lub odstępów między dawkami lub odstawienie IFX będzie możliwe ze wskazań (tj. pierwotny brak odpowiedzi, wtórny LOR, nietolerancja badanego leku) według uznania lekarza. Wszelkie korekty zostaną zgłoszone do centrum koordynującego.

Rezygnacja z poszczególnych przedmiotów

Nie istnieją żadne szczególne kryteria wycofania się z badania. Pacjenci mogą opuścić badanie w dowolnym momencie iz dowolnego powodu, jeśli sobie tego życzą, bez żadnych konsekwencji. Badacz może podjąć decyzję o wycofaniu uczestnika z badania z pilnych powodów medycznych. Lekarz prowadzący może odstąpić od protokołu badania z przyczyn medycznych (tj. uporczywy brak odpowiedzi lub LOR pomimo odpowiednich TL IFX i eskalacji leczenia, wysoki ATI, ciężkie reakcje na wlew, ciężkie działania niepożądane).

ANALIZA STATYSTYCZNA

Zmienne parametryczne zostaną opisane za pomocą ich średniej i odchylenia standardowego (SD) i porównane za pomocą testu t. Zmienne nieparametryczne zostaną opisane za pomocą ich mediany i rozstępu międzykwartylowego i porównane za pomocą testu U Manna-Whitneya. Zmienne kategoryczne zostaną podsumowane za pomocą liczb i procentów. Test chi-kwadrat zostanie zastosowany do analiz bez współczynnika stratyfikacyjnego. Wszystkie testy statystyczne będą dwustronne i istotne na poziomie 0,05. Brakujące dane zostaną zgłoszone i pominięte w analizach. Do podsumowania danych można również zastosować graficzne wyświetlanie danych (tj. wykresy pudełkowe).

Pierwszorzędowy punkt końcowy testu statystycznego:

Aby sprawdzić, czy odsetek w badanej grupie będzie się różnił od populacji, zostanie przeprowadzony test Z dla jednej próby. W kohorcie RAPID 68% pacjentów z CD w wieku <10 lat miało minimalne poziomy <5 ug/ml. Hipotezą zerową będzie to, że odsetek pacjentów z poziomem minimalnym >5 ug/ml bez eskalacji leczenia będzie podobny do (100%-68%=) 32% (na podstawie wyników kohorty RAPID). Hipotezą alternatywną będzie, że odsetek będzie różny od 32%. Testowane będą następujące założenia: p · n ≥ 10 oraz (1 - p) · n ≥ 10. Jeśli te założenia nie zostaną spełnione, odsetek pacjentów osiągających pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie zbadany za pomocą nieparametrycznego testu dwumianowego jednej próbki.