Datos farmacocinéticos de infliximab en la enfermedad de Crohn pediátrica (ProRAPID)

INTRODUCCIÓN Y FUNDAMENTO

Definición del problema

La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) crónica y debilitante que se diagnostica durante la infancia en hasta uno de cada diez pacientes. Los pacientes pediátricos con EC a menudo tienen una enfermedad más grave y extensa en comparación con los adultos. Los estudios prospectivos en EC pediátrica son escasos; por lo tanto, quedan muchas preguntas sin respuesta en el tratamiento de la EC pediátrica. El descubrimiento de agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF)-α abrió una nueva ventana en el manejo farmacológico de esta condición. Infliximab (IFX) fue el primer agente anti-TNF-α aprobado para su uso en el tratamiento de la EC. Varios estudios clínicos demostraron su eficacia para inducir la cicatrización de la mucosa y mejorar los resultados a largo plazo, incluso como tratamiento de primera línea. La eficacia de IFX se ha relacionado con los niveles mínimos de IFX, que dependen de la eliminación de IFX. Los niveles mínimos (TL) más bajos de IFX se asocian con una mayor inmunogenicidad y un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad complicada en el transcurso del tiempo. El aclaramiento de IFX está influenciado por muchos factores. La eliminación de IFX en la EII puede verse influenciada por la gravedad de la enfermedad (es decir, local vs. inflamación sistémica), aumento de la permeabilidad intestinal, aumento de la actividad proteática, presencia de anticuerpos contra IFX (ATI) y el uso de un inmunomodulador concomitante. Además, el estudio de Dotan el al. mostró que la eliminación de IFX no está relacionada linealmente con el peso, lo que significa que los pacientes con un peso corporal más bajo podrían necesitar dosis más altas de IFX.

A pesar de estos datos, la recomendación posológica actual de IFX sigue siendo una dosis basada en el peso (5 mg/kg) durante la inducción (infusión en las semanas 0, 2 y 6) y la fase de mantenimiento (cada 8 semanas) extrapolada de estudios en adultos. Sin embargo, la evidencia reciente indica que los pacientes pediátricos tienen una exposición al fármaco un 25-40% menor en comparación con los adultos. Particularmente en niños menores de 10 años, Jongsma et al. mostró en una cohorte retrospectiva una mediana de TL de IFX en la semana 14 de 3,1 µg/mL en un subconjunto de pacientes jóvenes con EC (edad < 10 años), que está muy por debajo del nivel mínimo objetivo recientemente recomendado > 5 µg/mL en la semana 14. Según estos datos, los niños pequeños probablemente necesiten una dosis más alta de IFX para obtener niveles mínimos óptimos de IFX.

Sin embargo, hasta ahora no se han realizado ensayos prospectivos utilizando un esquema de dosificación intensificado para pacientes con EC más jóvenes. Como se indicó anteriormente, los datos de adultos sobre esquemas de dosificación intensificada no pueden extrapolarse directamente a niños debido a las diferencias farmacocinéticas. Por lo tanto, es necesario un ensayo prospectivo en niños con EC para identificar un posible nuevo esquema de dosificación para estos pacientes. Este estudio es innovador, ya que será el primer ensayo prospectivo para determinar si un esquema de inducción intensificada con IFX es más efectivo que la dosis estándar en EC pediátrica. Este estudio proporcionará conocimiento adicional sobre si un esquema de inducción intensificado en pacientes más jóvenes realmente dará como resultado niveles mínimos más altos y mejores resultados de la enfermedad.

OBJETIVOS

El propósito de este estudio es definir un programa de dosificación óptimo de IFX para pacientes de 3 a 15 años con EC.

El objetivo principal del estudio es:

- Evaluar la proporción de pacientes con nivel mínimo de IFX ≥ 5 µg/mL en la semana 12 sin escalada de tratamiento

Los objetivos secundarios son:

• Evaluar la eficacia de un esquema de inducción intensificado con IFX para obtener remisión clínica y bioquímica en las semanas 4, 12 y 24 sin escalada de tratamiento.
• Evaluar si un esquema de inducción intensificado aumenta la frecuencia de ATI y/o de reacciones/reacciones adversas a la infusión.
• Evaluar los factores que predecirán quién responderá a IFX según el análisis proteómico.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Los investigadores realizarán un ensayo internacional, multicéntrico, prospectivo y abierto. La duración del estudio para cada participante individual consistirá en un período de selección de 4 semanas y un período de intervención de 24 semanas. Los pacientes serán inscritos durante 12 meses. El estudio se completará en 24 meses. En el suplemento 1 se proporciona una ilustración del diseño del estudio.

POBLACIÓN DE ESTUDIO

Se incluirán prospectivamente aproximadamente 50 pacientes de 3 a 15 años (30 pacientes de 3 a 9 años y 20 pacientes de 10 a 15 años) con EC y una indicación para iniciar IFX. Los pacientes serán reclutados en centros académicos con experiencia específica en EII pediátrica dentro de Europa.

TRATAMIENTO DE SUJETOS

tratamiento de investigación

IFX se administrará por vía intravenosa a 10 mg/kg en la semana 0 y 5 mg/kg en las semanas 2, 4 y 8 a todos los pacientes (inducción). El mantenimiento comenzará en la semana 12 y luego, idealmente, continuará cada 6 semanas. La elección de este esquema de inducción intensificada se basó tanto en el modelado preliminar como en la experiencia adquirida en la práctica clínica diaria. El medicamento en investigación es infliximab (Inflectra®, Hospira, o cualquiera de los otros biosimilares de IFX según la disponibilidad local en el centro participante) administrado por vía intravenosa con un esquema de inducción más intensificado.

Uso de co-intervención al inicio de IFX

Los pacientes pueden ingresar al estudio si reciben otros medicamentos (medicamentos concomitantes) al comienzo de IFX. Los medicamentos concomitantes permitidos y sus restricciones son los siguientes:

Los medicamentos concomitantes permitidos y sus restricciones son los siguientes:

• Los pacientes que tomaron esteroides comenzaron al menos 2 semanas antes de la primera infusión de IFX. Se indicará a los pacientes que sigan un programa de reducción gradual con el objetivo de retirar los corticosteroides en la semana 12.
• Terapias dietéticas, incluida la nutrición enteral exclusiva, la nutrición enteral parcial u otra terapia dietética de CD (p. Dieta de exclusión de la enfermedad de Crohn) comenzó al menos 2 semanas antes de la primera infusión de IFX.
• Para los pacientes que reciben inmunomoduladores (azatioprina, (AZA) metotrexato (MTX)) en la semana 0, la dosis no debe aumentarse hasta la semana 24 excepto para ajustes basados ​​en el peso o en el metabolito. AZA/MTX se puede interrumpir en cualquier momento.
• Para los pacientes que reciben mesalazina al menos 2 semanas antes de la primera infusión de IFX, la dosis no debe aumentarse hasta la semana 24.

escapar de la medicación

Durante el seguimiento, puede ser necesaria una intervención adicional relacionada con la EC, que puede estar indicada en caso de falta de respuesta primaria, LOR secundaria o intolerancia a la medicación del estudio. En estas situaciones, los cambios de tratamiento se realizarán a discreción de los médicos y el seguimiento continuará durante la duración del estudio (semana 24).

El tratamiento adicional permitido relacionado con la EC puede ser:

• Dosis creciente de IFX (aconsejada) o acortamiento del intervalo
• Inicio o intensificación de nutrición enteral exclusiva o polimérica
• Inicio o intensificación de esteroides (orales o tópicos)
• Inicio o intensificación de inmunomoduladores (AZA, MTX) (excepto intensificación por peso o metabolitos).
• Inicio o intensificación de mesalazina (oral o tópica)
• Inicio de antibióticos (limitado a la indicación de EC, es decir, enfermedad perianal)
• Inicio de productos biológicos que no sean anti-TNF-α (incluidos, entre otros, ustekinumab, vedolizumab, abatacept, anakinra, etc.)
• Inicio de otro tratamiento relacionado con la EC especificado en la guía europea de EC en niños.

Procedimientos de estudio

La evaluación de los participantes elegibles se realizará dentro de las 4 semanas anteriores a la primera infusión de IFX. Antes de iniciar IFX, como parte de la atención clínica habitual, los pacientes serán examinados para detectar las siguientes infecciones: tuberculosis, hepatitis B y C y virus de Epstein-Barr.

Si los pacientes se incluyen en el estudio, se someterán a los siguientes procedimientos del estudio:

• IFX se administrará por vía intravenosa a 10 mg/kg en la semana 0 y 5 mg/kg en las semanas 2, 4 y 8 a todos los pacientes (inducción). El mantenimiento comenzará en la semana 12 y luego, idealmente, continuará cada 6 semanas. La elección de este esquema de inducción intensificada se basó tanto en el modelado preliminar como en la experiencia adquirida en la práctica clínica diaria.
• Las visitas del estudio se programarán en cada infusión de IFX en la semana 0 (línea de base), 2, 4, 8, 12 y 24 (final del estudio). En cada visita se evaluarán los siguientes parámetros: actividad clínica de la enfermedad (wPCDAI), peso (kg), altura (cm), medicación concomitante (tipo y dosis), dosis e intervalo de IFX, cambios de medicación, eventos adversos y EII pruebas de laboratorio estándar (hemoglobina, hematocrito, glóbulos blancos, recuento de plaquetas, PCR, velocidad de sedimentación globular - VSG, albúmina). wPCDAI es un instrumento validado para medir la actividad de la enfermedad en niños y adolescentes con EC. Esta puntuación es una versión ponderada matemáticamente de PCDAI. El wPCDAI se compone de tres dominios (síntomas clínicos, examen físico y variables de laboratorio), con elementos individuales ponderados matemáticamente para producir una puntuación general que clasifica a los pacientes en 4 categorías de actividad de la enfermedad: ninguno, < 12,5; leve, 12,5 a 40; moderado, > 40 a 57,5; y grave, > 57,5. Una disminución de 17,5 puntos se toma como evidencia de mejora.
• Los TL de IFX se medirán en las semanas 4, 12 y 24. ATI se medirá si IFX TL < 1 µg/mL. Se tomarán muestras de sangre para determinar IFX TL y ATI. Todas las muestras de sangre se tomarán durante una extracción de sangre de rutina o de la aguja de infusión ya insertada. Para los fines de este estudio, se extraerá un tubo adicional de sangre. Las muestras de sangre para TL y ATI se almacenarán localmente a -80 °C y luego se enviarán al centro de coordinación (Erasmus MC) para su análisis (ensayo ELISA). Por indicación clínica, IFX TLs y ATI también se pueden determinar localmente en los centros participantes.
• FC (cuantitativo) se medirá al inicio del estudio, semana 12 y 24. FC es una herramienta no invasiva para evaluar la curación de la mucosa. Los ensayos para la concentración de FC se realizarán utilizando un método validado en los laboratorios del sitio de estudio.
• Se comprobará la calidad de vida con el fin de evaluar el impacto en la calidad de vida del esquema de inducción intensificada. Se evaluará al inicio, en las semanas 12 y 24. La calidad de vida se evaluará con la puntuación Impact-III específica de la EII y el cuestionario EQ-5D-Y.

La duración total del seguimiento será de 24 semanas. Durante el seguimiento, los ajustes de dosis y/o intervalo de IFX o la interrupción de IFX serán posibles según la indicación (es decir, falta de respuesta primaria, LOR secundaria, intolerancia a la medicación del estudio) a discreción de los médicos. Cualquier ajuste será notificado al centro coordinador.

Retiro de sujetos individuales

No existen criterios específicos para el retiro del estudio. Los pacientes pueden abandonar el estudio en cualquier momento y por cualquier motivo si así lo desean sin ninguna consecuencia. El investigador puede decidir retirar a un sujeto del estudio por razones médicas urgentes. El médico tratante puede desviarse del protocolo del estudio por razones médicas (es decir, falta de respuesta persistente o LOR a pesar de los TL de IFX adecuados y el aumento del tratamiento, ATI alto, reacciones graves a la infusión, reacciones adversas graves).

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Las variables paramétricas se describirán por su media y desviación estándar (DE) y se compararán con el uso de la prueba T. Las variables no paramétricas se describirán por su mediana y rango intercuartílico y se compararán mediante la prueba U de Mann-Whitney. Las variables categóricas se resumirán usando conteos y porcentajes. Se utilizará una prueba de Chi-cuadrado para análisis sin un factor de estratificación. Todas las pruebas estadísticas serán bilaterales y significativas al nivel de 0,05. Los datos faltantes se informarán y no se incluirán en los análisis. También se pueden usar presentaciones gráficas de datos (es decir, diagramas de caja) para resumir los datos.

Punto final primario de la prueba estadística:

Para probar si el porcentaje en el grupo de estudio será diferente de la población, se realizará la prueba Z de una muestra. En la cohorte RAPID, el 68 % de los pacientes con EC y edad <10 años tenían niveles mínimos <5 ug/ml. Las hipótesis nulas serán que el porcentaje de pacientes con un nivel mínimo >5 ug/ml sin escalar el tratamiento será similar al (100 %-68 %=) 32 % (según los resultados de la cohorte RAPID). La hipótesis alternativa será que el porcentaje será diferente del 32%. Los supuestos que se probarán son los siguientes: p · n ≥ 10 y (1 - p) · n ≥ 10. Si no se cumplen estos supuestos, la proporción de pacientes que alcanzan el criterio principal de valoración se evaluará mediante la prueba binomial no paramétrica de una muestra.