Dados farmacocinéticos do infliximabe na doença de Crohn pediátrica (ProRAPID)

INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO

Definição do problema

A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal (DII) crônica e debilitante, diagnosticada durante a infância em até um em cada dez pacientes. Pacientes pediátricos com DC geralmente têm doença mais grave e extensa em comparação com adultos. Estudos prospectivos em DC pediátrica são escassos; portanto, muitas questões permanecem sem resposta no tratamento da DC pediátrica. A descoberta dos agentes antifator de necrose tumoral (TNF)-α abriu uma nova janela no manejo farmacológico dessa condição. O infliximabe (IFX) foi o primeiro agente anti-TNF-α a ser aprovado para uso no tratamento da DC. Vários estudos clínicos mostraram sua eficácia na indução da cicatrização da mucosa e na melhora dos resultados a longo prazo, mesmo como tratamento de primeira linha. A eficácia do IFX tem sido relacionada aos níveis mínimos de IFX, que dependem da depuração do IFX. Níveis mínimos de IFX (TLs) mais baixos estão associados a aumento da imunogenicidade e aumento do risco de desenvolver doenças complicadas ao longo do tempo. A liberação do IFX é influenciada por muitos fatores. A depuração do IFX na DII pode ser influenciada pela gravidade da doença (ou seja, local vs. inflamação sistêmica), aumento da permeabilidade intestinal, aumento da atividade proteática, presença de anticorpos para IFX (ATI) e uso concomitante de imunomodulador. Além disso, o estudo de Dotan et al. mostraram que a depuração do IFX não está relacionada linearmente com o peso, o que significa que pacientes com menor peso corporal podem precisar de doses mais altas de IFX.

Apesar desses dados, a recomendação atual de dosagem de IFX ainda é uma dose baseada no peso (5 mg/kg) durante a indução (infusão nas semanas 0, 2 e 6) e a fase de manutenção (a cada 8 semanas) extrapolada de estudos em adultos. No entanto, evidências recentes indicam que os pacientes pediátricos têm uma exposição ao medicamento 25-40% menor em comparação com os adultos. Particularmente em crianças menores de 10 anos, Jongsma et al. mostraram em uma coorte retrospectiva uma mediana de LTs de IFX na semana 14 de 3,1 µg/mL em um subconjunto de pacientes jovens com DC (idade < 10 anos), muito abaixo do nível mínimo recentemente recomendado > 5 µg/mL na semana 14. Com base nesses dados, as crianças pequenas provavelmente precisam de dosagens mais altas de IFX para obter níveis mínimos ideais de IFX.

No entanto, até agora, nenhum estudo prospectivo foi realizado usando um esquema de dosagem intensificado para pacientes jovens com DC. Conforme declarado acima, os dados de adultos sobre esquemas de dosagem intensificados não podem ser extrapolados diretamente para crianças devido a diferenças farmacocinéticas. Portanto, um estudo prospectivo em crianças com DC é necessário para identificar um possível novo esquema de dosagem para esses pacientes. Este estudo é inovador, pois será o primeiro estudo prospectivo a determinar se um esquema de indução intensificada por IFX é mais eficaz do que a dose padrão na DC pediátrica. Este estudo fornecerá conhecimento adicional se um esquema de indução intensificado em pacientes mais jovens resultará de fato em níveis mínimos mais altos e melhores resultados da doença.

OBJETIVOS

O objetivo deste estudo é definir um esquema de dosagem ideal de IFX para pacientes de 3 a 15 anos com DC.

O objetivo primário do estudo é:

- Avaliar a proporção de pacientes com nível IFX Trough ≥ 5 µg/mL na semana 12 sem escalonamento do tratamento

Os objetivos secundários são:

• Avaliar a eficácia de um esquema de indução intensificada por IFX na obtenção de remissão clínica e bioquímica nas semanas 4, 12 e 24 sem escalonamento do tratamento.
• Avaliar se um esquema de indução intensificada aumenta a frequência de ATI e/ou de reações/reações adversas à infusão.
• Avaliar os fatores que irão prever quem responderá ao IFX com base na análise proteômica.

DESIGN DE ESTUDO

Os investigadores realizarão um estudo internacional, multicêntrico, prospectivo e aberto. A duração do estudo para cada participante individual consistirá em um período de triagem de 4 semanas e um período de intervenção de 24 semanas. Os pacientes serão inscritos ao longo de 12 meses. O estudo será concluído em 24 meses. Uma ilustração do desenho do estudo é fornecida no suplemento 1.

POPULAÇÃO DE ESTUDO

Aproximadamente 50 pacientes com idades entre 3 e 15 anos (30 pacientes com idades entre 3 e 9 anos e 20 pacientes com idades entre 10 e 15 anos) com DC e indicação para iniciar o IFX serão incluídos prospectivamente. Os pacientes serão recrutados em centros acadêmicos com experiência específica em DII pediátrica na Europa.

TRATAMENTO DE ASSUNTOS

Tratamento investigativo

IFX será administrado por via intravenosa a 10 mg/kg na semana 0 e 5 mg/kg nas semanas 2, 4 e 8 a todos os pacientes (indução). A manutenção começará na semana 12 e, idealmente, continuará a cada 6 semanas. A escolha desse esquema de indução intensificada foi baseada tanto na modelagem preliminar quanto na experiência adquirida na prática clínica diária. O medicamento experimental é o infliximab (Inflectra®, Hospira ou qualquer outro biossimilar do IFX de acordo com a disponibilidade local no centro participante) administrado por via intravenosa com um esquema de indução mais intensificado.

Uso de cointervenção no início do IFX

Os pacientes podem entrar no estudo se receberem outras drogas (co-medicações) no início do IFX. Os co-medicamentos permitidos e suas restrições são os seguintes:

Os co-medicamentos permitidos e suas restrições são os seguintes:

• Os pacientes que tomam esteróides começaram pelo menos 2 semanas antes da primeira infusão de IFX. Os pacientes serão instruídos a seguir um cronograma de redução visando a retirada do corticosteroide na semana 12.
• Terapias dietéticas, incluindo Nutrição Enteral Exclusiva, Nutrição Enteral parcial ou outra terapia dietética para DC (p. Dieta de Exclusão da Doença de Crohn) iniciada pelo menos 2 semanas antes da primeira infusão de IFX.
• Para pacientes recebendo imunomoduladores (azatioprina, (AZA) metotrexato (MTX)) na semana 0, a dose não deve ser aumentada até a semana 24, exceto para ajustes baseados no peso ou metabólitos. AZA/MTX pode ser descontinuado a qualquer momento.
• Para pacientes recebendo mesalazina iniciada pelo menos 2 semanas antes da primeira infusão de IFX, a dose não deve ser aumentada até a semana 24.

Fuja da medicação

Durante o acompanhamento, pode haver necessidade de uma intervenção adicional relacionada à DC, que pode ser indicada no caso de não resposta primária, LOR secundária ou intolerância à medicação em estudo. Nessas situações, as mudanças no tratamento serão feitas a critério dos médicos e o acompanhamento continuará durante o estudo (semana 24).

O tratamento adicional permitido relacionado à DC pode ser:

• Aumento da dose de IFX (recomendado) ou encurtamento do intervalo
• Início ou intensificação de nutrição enteral exclusiva ou polimérica
• Início ou intensificação de esteróides (oral ou tópico)
• Início ou intensificação de imunomoduladores (AZA, MTX) (exceto intensificação com base no peso ou metabólitos).
• Início ou intensificação de mesalazina (oral ou tópica)
• Início de antibióticos (limitado a indicação para DC, ou seja, doença perianal)
• Início de outros biológicos além de anti-TNF-α (incluindo, entre outros, ustequinumabe, vedolizumabe, abatacept, anakinra, etc.)
• Início de outro tratamento relacionado à DC especificado na diretriz europeia de DC em crianças.

Procedimentos de estudo

A triagem para participantes elegíveis será realizada dentro de 4 semanas antes da primeira infusão de IFX. Antes de iniciar o IFX, como parte dos cuidados clínicos habituais, os pacientes serão rastreados para as seguintes infecções: tuberculose, hepatite B e C e vírus Epstein-Barr.

Se os pacientes forem incluídos no estudo, eles serão submetidos aos seguintes procedimentos do estudo:

• IFX será administrado por via intravenosa a 10 mg/kg na semana 0 e 5 mg/kg nas semanas 2, 4 e 8 a todos os pacientes (indução). A manutenção começará na semana 12 e, idealmente, continuará a cada 6 semanas. A escolha desse esquema de indução intensificada foi baseada tanto na modelagem preliminar quanto na experiência adquirida na prática clínica diária.
• As visitas do estudo serão agendadas em cada infusão de IFX na semana 0 (linha de base), 2, 4, 8, 12 e 24 (final do estudo). Em cada visita, serão avaliados os seguintes parâmetros: atividade clínica da doença (wPCDAI), peso (kg), altura (cm), medicação concomitante (tipo e dosagem), dosagem e intervalo de IFX, alterações na medicação, eventos adversos e DII exames laboratoriais padrão (hemoglobina, hematócrito, glóbulos brancos, contagem de plaquetas, PCR, velocidade de hemossedimentação - VHS, albumina). wPCDAI é um instrumento validado para medir a atividade da doença em crianças e adolescentes com DC. Esta pontuação é uma versão matematicamente ponderada do PCDAI. O wPCDAI é composto por três domínios (sintomas clínicos, exame físico e variáveis ​​laboratoriais), com itens individuais ponderados matematicamente para produzir uma pontuação geral que classifica os pacientes em 4 categorias de atividade da doença: nenhum, < 12,5; leve, 12,5 a 40; moderado, > 40 a 57,5; e grave, > 57,5. Uma diminuição de 17,5 pontos é tomada como evidência de melhoria.
• Os TLs IFX serão medidos nas semanas 4, 12 e 24. ATI será medido se IFX TL < 1 µg/mL. Amostras de sangue serão coletadas para determinar IFX TLs e ATI. Todas as amostras de sangue serão coletadas durante uma coleta de sangue de rotina ou da agulha de infusão já inserida. Para o propósito deste estudo, um tubo extra de sangue será coletado. Amostras de sangue para LTs e ATI serão armazenadas localmente a -80 °C e depois enviadas para o centro coordenador (Erasmus MC) para serem analisadas (ensaio ELISA). Por indicação clínica, IFX TLs e ATI também podem ser determinados localmente nos centros participantes.
• FC (quantitativo) será medido na linha de base, semana 12 e 24. CF é uma ferramenta não invasiva para avaliar a cicatrização da mucosa. Os ensaios para a concentração de FC serão realizados usando um método validado nos laboratórios do local de estudo.
• A qualidade de vida será verificada para avaliar o impacto na qualidade de vida do esquema de indução intensificada. Será avaliado no início do estudo, nas semanas 12 e 24. A qualidade de vida será avaliada com o escore Impact-III específico para IBD e o questionário EQ-5D-Y.

A duração total do acompanhamento será de 24 semanas. Durante o acompanhamento, os ajustes de dose e/ou intervalo de IFX ou a descontinuação de IFX serão possíveis mediante indicação (ou seja, não resposta primária, LOR secundária, intolerância à medicação em estudo) a critério dos médicos. Quaisquer ajustes serão notificados ao centro coordenador.

Retirada de assuntos individuais

Não existem critérios específicos para a retirada do estudo. Os pacientes podem deixar o estudo a qualquer momento, por qualquer motivo, se assim o desejarem, sem quaisquer consequências. O investigador pode decidir retirar um sujeito do estudo por razões médicas urgentes. O médico assistente pode desviar-se do protocolo do estudo por razões médicas (ou seja, não resposta persistente ou LOR apesar de IFX TLs adequados e escalonamento do tratamento, alta ATI, reações graves à infusão, reações adversas graves).

ANÁLISE ESTATÍSTICA

As variáveis ​​paramétricas serão descritas por sua média e desvio padrão (DP) e comparadas com o uso do teste t. As variáveis ​​não paramétricas serão descritas por sua mediana e intervalo interquartílico e comparadas por meio do teste U de Mann-Whitney. Variáveis ​​categóricas serão resumidas usando contagens e porcentagens. Um teste qui-quadrado será usado para análises sem um fator de estratificação. Todos os testes estatísticos serão bilaterais e significativos no nível 0,05. Os dados ausentes serão relatados e deixados de fora das análises. Exibições de dados gráficos (ou seja, plotagens de caixa) também podem ser usadas para resumir os dados.

Ponto final primário do teste estatístico:

Para testar se a porcentagem no grupo de estudo será diferente da população, será realizado o teste Z de uma amostra. Na coorte RAPID, 68% dos pacientes com DC e idade <10 tinham níveis mínimos <5 ug/ml. A hipótese nula será que a porcentagem de pacientes com nível mínimo > 5 ug/ml sem escalonamento do tratamento será semelhante a (100%-68%=) 32% (com base nos resultados da coorte RAPID). A hipótese alternativa será que o percentual será diferente de 32%. As hipóteses que serão testadas são as seguintes: p · n ≥ 10 e (1 - p) · n ≥ 10. Se essas suposições não forem atendidas, a proporção de pacientes que atingem o endpoint primário será testada pelo teste binomial não paramétrico de uma amostra.