小児におけるCOVID-19の予後バイオマーカー、宿主因子およびウイルス因子の調査

COVID-19 関連の小児脳症/脳炎の背景 COVID-19 は、主にクループ、細気​​管支炎、肺炎などの呼吸器疾患を引き起こしますが、神経系にも影響を与える可能性があります。 2020 年 3 月 15 日から 2020 年 12 月 15 日までに米国の 61 の病院に COVID-19 で入院した 1,695 人の子供と青年のデータによると、365 人 (22%) に神経学的症状があることがわかりました。 大多数の子供 (322 人の子供、88%) は一過性の神経学的症状を示しました。 残念なことに、そのうちの 43 人 (12%) が、重度の脳症 (15 人の子供)、虚血または出血性脳卒中 (12 人の子供)、急性中枢神経系感染症または急性散在性脳脊髄炎 (ADEM) (8 人の子供) を含む、重度の生命を脅かす状態を発症しました。急性劇症脳浮腫 (4 人の子供)、およびギラン・バレー症候群 (GBS) (4 人の子供)。 43 人の子供のうち、11 人の患者 (26%) が死亡し、別の 40% が新しい神経学的後遺症で退院しました。 アジアでは、香港でも 3 月にオミクロンのパンデミックが発生しました。 Omicron のために入院した 1147 人の子供のうち 171 人 (14.9%) に神経症状が見られました。 最も一般的なのは熱性けいれん（11.60％）でしたが、コロナウイルス関連の脳症または脳炎を発症した子供も5人（0.44％）いました。 最後に、そのうちの 2 人が神経学的原因で死亡しました。1 人は脳症で、もう 1 人は劇症の脳浮腫でした。

COVID-19による子供の急性脳炎の臨床経過は欧米では比較的軽度ですが、台湾では臨床経過がより重篤で劇症化しているように見えました。 香港では、COVID-19 関連の脳症および脳炎が 5 例発生していますが、参照できるデータは限られています。 さらに、台湾におけるCOVID-19関連脳症および脳炎の子供の臨床経過および病態生理学は不明であり、臨床指向の統合研究プロジェクトが緊急に必要である。

小児におけるCOVID-19関連脳症・脳炎の臨床研究事業 本事業の目的は、

1. 臨床経過を分析し、小児における COVID-19 関連脳症および脳炎の病期を分類すること 2. COVID-19 関連脳症および小児脳炎の重症例における臨床的予測因子、バイオマーカー、および画像特性を見つけること 3.小児におけるCOVID-19関連脳症および脳炎の免疫メカニズムを調査する 4. COVID-19関連脳症および小児脳炎における遺伝学の役割を調査する 5. COVID-19関連におけるウイルス変異体および同時感染の役割を調査する子供の脳症と脳炎 6． COVID-19関連脳症/脳炎の病因と治療法を研究するための適切な動物モデルを確立する

方法: 小児における COVID-19 関連脳症/脳炎の症例計画 2022 年 7 月 1 日から 2023 年 2 月 28 日までに入院した COVID-19 関連疾患の小児および青年 (年齢 18 歳以下) を特定するために、積極的な監視が全国的に実施されます。 データは、NTUH と CGMH が保有する公開データベースに登録されます。

患者数を含めた概算:

110名（クリティカル群：30名、ノンクリティカル群：80名） 基準を含む

1. 年齢は18歳未満。
2. SARS-CoV-2 検査結果が陽性 (逆転写ポリメラーゼ連鎖反応および/または抗体)。
3. 入院中の子供。

4. 脳炎の臨床診断基準。

   主な基準:

   1. .別の原因が特定されずに 24 時間を超える精神状態の変化 マイナーな基準: 脳炎のマイナーな基準が少なくとも 2 つ必要
   1. 熱
   2. 発作
   3. 局所神経学的徴候
   4. CSF：プレオサイトーシス
   5. EEG: 異常な遅いバックグラウンドまたはてんかん様放電
   6. 神経画像: MRI で異常な脳炎症 *****大 + 2 マイナー: 脳炎の可能性。メジャー + 3 マイナー: 脳炎の可能性。脳生検：確認された脳炎 除外基準

   1) 18歳以上 2) 脳症、COVID-19以外の他の病因による急性脳症、発達遅滞、自閉症、ADHD、てんかん、熱性けいれんの既往歴 3) 入院していない子供 重篤なケースは子供と定義された小児集中治療室に入院した者です。 また、非重症例は、一般病棟に入院した子供と定義されました。

   COVID-19 関連脳症および脳炎の分類 小児は、次の 4 つの診断に分類されます。 1. 脳症 (MERS、ANEC、ASED)。 2.急性脳炎; 3. アデム; 4.劇症脳浮腫。 分類は、NTUH および CGMH 研究チーム (W.T.L、J.J.L、および K.L.L.) の神経学および救命救急の専門家によって裁定され、議論されます。

   方法：小児におけるCOVID-19関連脳症・脳炎の研究内容 臨床症状と検査・画像データの収集 臨床治療を伴わない前向き観察研究です。 臨床における検体採取・検査のスケジュールをご提案いたします。 1 日目、2 日目、3 日目、7 日目の定期的な ICU 臨床検査には、CBC/DC、PT/APTT、フィブリノゲン、d-ダイマー、AST/ALT、BUN/Cr、トロポニン-I、CPK、BNP または NT-Pro-BNP が含まれます。 CK-MB、Na/K/Cl/Ca/P/Mg、コレステロール、TG、CRP、PCT、IL-6、フェリチン、LDH。 また、免疫療法（IVIG、IL-6アンタゴニスト（トシリズマブ）またはメチルプレドニゾロンパルス療法など）およびPMBC（末梢血単核細胞）の前に血清を収集します。 その他、のどスワブ、Filmarray NPパネル（各病院の状況により異なります）も手配いたします。 腰椎穿刺が行われる場合、定期的な CSF 調査には定期的な (WBC)/生化学 (TP、糖、乳酸)/培養/Filmarray ME パネルが含まれ、1 ml の CSF も逆になります。 検査に関しては、EEG、脳 CT、MRI も各病院の状況に応じて推奨されます。 また、これらの患者の心機能を評価するために、2Dエコーと心電図も実行します。

   過去の病歴（早産、先天性心疾患、慢性肺疾患、肥満、糖尿病など）、疾患経過の進展、定期的な臨床検査や検査の結果、結果などを含む体系的なデータ収集を行います。 病気の経過には、毎日のバイタルサインの悪化、抗ウイルス薬の使用開始時期、免疫療法、強心薬、人工呼吸器、抗けいれん薬、およびIICP管理が含まれます。 結果は退院時に決定されます。 主要転帰は死亡である。 二次転帰は、ICU滞在、入院期間、および神経学的転帰です。 神経学的欠損は、てんかんと同様に、運動、認知、または発話および言語機能の全体的な障害として定義されます。

   MI-C の背景 今年 4 月から、台湾で COVID-19 の大流行がありました。 COVID-19 への感染は 3,803,049 例で検査室で確認され、症例の約 20% が子供であったため、最近台湾では約 700,000 人の子供が COVID-19 に感染しました。 何人かの子供は、COVID-19 の約 1 か月後に MIS-C (子供の多臓器炎症症候群) 関連のショックを発症しました。 最近の報告によると、COVID-19 感染 1,000,000 件あたりの MIS-C の発生率が約 300 である場合、台湾には約 200 の MIS-C があることになります。 MIS-C は生命を脅かすため、その予後バイオマーカー、宿主遺伝因子、免疫病原性、およびウイルス病因を明らかにすることが急務です。

   MIS-C の学習フローは次のとおりです。

   (1)。 症例登録、データおよびサンプル収集のためのTPIDA臨床コア 臨床研究は、台湾の三次医療センターの小児感染症部門の共同コンソーシアムであるTaiwan Pediatric Infectious Disease Alliance（TPIDA）によって実施されます。

   A. TPIDA の小児科医は、国立台湾大学小児病院、長庚記念病院、国立台湾大学病院新竹分院および雲林分院、奇美医療センター、国立成功病院で 100 ～ 200 例の MIS-C を登録します。書面によるインフォームドコンセントが両親または保護者から得られた後、大学病院およびマッケイ小児病院。 MIS-C の次の 6 つの基準を満たす必要があります: 年齢 0 ～ 19 歳、発熱が 3 日以上続く、多系統の関与の臨床的徴候 (少なくとも 2 つの系統)、炎症マーカーの上昇 (例: CRP、プロカルシトニンまたはフェリチン) 、SARS-CoV-2感染の証拠であり、炎症の他の明らかな微生物の原因はありません.

   B. 臨床的重症度 MIS-C の重症度は、炎症の程度、心臓への関与、およびショックの有無に依存します。 軽度の MIS-C はショックなし、VIS スコアが 10 未満のショックは中等度、VIS スコアが 10 以上のショックは重度と定義されます。 + ドブタミン用量 (μg/kg/分) + 10 x ミルリノン用量 (μg/kg/分) + 100 x エピネフリン用量 (μg/kg/分) + 100 x ノルエピネフリン用量 (μg/kg/分) + 10,000 x バソプレシン投与量（単位/kg/分）]。

   C. 臨床評価とデータ収集 人口統計、BMI、基礎疾患、入院歴および COVID-19 感染歴、川崎病の既往歴または家族歴、COVID-19 ワクチン接種状況、発熱、皮膚粘膜などの現在の臨床症状症状、リンパ節腫脹、胃腸症状、活動、食欲、尿量、静脈内免疫グロブリン（IVIG）、ステロイド、免疫調節剤、強心剤、抗生物質を含む治療、および結果が収集されます。

   D. サンプルの収集 ウイルスの病因、宿主の遺伝的要因、および免疫病因のその後の精査のために、次の標本がさまざまな段階で収集されます。

   E. コントロールグループ 年齢と性別が一致する健康なコントロールの子供または MIS-C のない軽度の COVID-19 症例も、さらに比較するために含まれます。

   F. レトロスペクティブおよびプロスペクティブ ケース レビュー MIS-C ケースの臨床症状、検査所見、重症度、治療、転帰は、レトロスペクティブに収集またはプロスペクティブに登録され、収集および分析され、臨床に関連する重要なバイオマーカーと危険因子が特定されます。重症度と結果。