Zkoumání prognostických biomarkerů, hostitelských faktorů a virových faktorů pro COVID-19 u dětí

Pozadí encefalopatie/encefalitidy související s COVID-19 u dětí COVID-19 primárně způsobuje respirační onemocnění, jako je záškrt, bronchiolitida nebo zápal plic, ale může také ovlivnit nervový systém. Podle údajů o 1 695 dětech a dospívajících, kteří byli od 15. března 2020 do 15. prosince 2020 hospitalizováni pro COVID-19 v 61 nemocnicích ve Spojených státech, bylo u 365 (22 %) zjištěno neurologické příznaky. Většina dětí (322 dětí, 88 %) měla přechodné neurologické příznaky. Bohužel u 43 z nich (12 %) došlo k rozvoji závažných život ohrožujících stavů, včetně těžké encefalopatie (15 dětí), ischemie nebo hemoragické cévní mozkové příhody (12 dětí), akutní infekce centrálního nervového systému nebo akutní diseminované encefalomyelitidy (ADEM) (8 dětí), akutní fulminantní mozkový edém (4 děti) a Guillain-Barrého syndrom (GBS) (4 děti). Ze 43 dětí zemřelo 11 pacientů (26 %) a dalších 40 % bylo propuštěno z nemocnice s novými neurologickými následky. V Asii zažil v březnu pandemii Omicron také Hongkong. U 171 (14,9 %) z 1147 dětí hospitalizovaných pro Omicron byly zjištěny neurologické projevy. Nejčastější byly febrilní křeče (11,60 %), ale vyskytlo se také 5 dětí (0,44 %), u kterých se rozvinula encefalopatie nebo encefalitida související s koronavirem. Nakonec dva z nich zemřeli na neurologické příčiny: jeden s encefalopatií a druhý s fulminantním mozkovým edémem.

Přestože klinický průběh akutní encefalitidy způsobené COVID-19 u dětí je ve Spojených státech a v Evropě relativně mírný, na Tchaj-wanu se zdál být klinický průběh závažnější a prudší. V Hongkongu je pět případů encefalopatie a encefalitidy související s COVID-19, ale dostupné údaje jsou omezené. Kromě toho, klinický průběh a patofyziologie dětí s encefalopatií a encefalitidou související s COVID-19 na Tchaj-wanu nebyly známy, naléhavě potřebuje klinicky orientovaný integrovaný výzkumný projekt.

Projekty klinického výzkumu pro encefalopatii/encefalitidu související s COVID-19 u dětí Cílem tohoto projektu je

1. Analyzovat klinický průběh a klasifikovat stadium encefalopatie a encefalitidy spojené s COVID-19 u dětí 2. Najít klinický prediktor, biomarker a zobrazovací charakteristiku v kritickém případě encefalopatie a encefalitidy související s COVID-19 u dětí 3. prozkoumat imunitní mechanismus encefalopatie a encefalitidy související s COVID-19 u dětí 4. Prozkoumat roli genetiky u encefalopatie a encefalitidy související s COVID-19 u dětí 5. Prozkoumat roli virových variant a koinfekce u COVID-19 souvisejících encefalopatie a encefalitida u dětí 6. Vytvořit správné zvířecí modely pro studium patogeneze a terapeutik pro encefalopatii/encefalitidu spojenou s COVID-19

Metoda: plánování případů encefalopatie/encefalitidy související s COVID-19 u dětí Aktivní sledování bude prováděno na národní úrovni za účelem identifikace dětí a dospívajících (ve věku ≤18 let) s onemocněním souvisejícím s COVID-19 hospitalizovaných od 1. července 2022 do 28. února 2023. Data budou zaregistrována do veřejné databáze NTUH a ČGMH.

Odhad včetně počtu pacientů:

110 dětí (kritická skupina: 30 dětí; nekritická skupina: 80 dětí) Včetně kritérií

1. Věk méně než 18 let.
2. Pozitivní výsledek testu SARS-CoV-2 (reverzní transkriptáza-polymerázová řetězová reakce a/nebo protilátka).
3. Hospitalizované děti.

4. Klinická diagnostická kritéria pro encefalitidu.

   Hlavní kritéria:

   1. . Změněný duševní stav delší než 24 hodin bez zjištěné alternativní příčiny Nepodstatná kritéria: potřeba alespoň 2 méně závažných kritérií pro encefalitidu
   1. Horečka
   2. Záchvaty
   3. Ohniskové neurologické příznaky
   4. CSF: pleocytóza
   5. EEG: abnormálně pomalé pozadí nebo epileptiformní výtok
   6. Neuroimaging: abnormální zánět mozku na MRI *****Major+2 minor: možná encefalitida; Velké+3 vedlejší: pravděpodobná encefalitida; Biopsie mozku: potvrzená encefalitida Kritéria vyloučení

   1) Věk více než 18 let 2) Předchozí anamnéza encefalopatie, akutní encefalopatie způsobené jinou etiologií, ne COVID-19, opožděný vývoj, autismus, ADHD, epilepsie a febrilní křeče 3) Nehospitalizované děti Kritický případ byl definován jako děti který byl přijat na dětskou jednotku intenzivní péče. A nekritický případ byl definován jako děti, které byly přijaty na obecné oddělení.

   Klasifikace encefalopatie a encefalitidy související s COVID-19 Děti budou klasifikovány jako následující čtyři diagnózy: 1. Encefalopatie (MERS, ANEC, ASED); 2. Akutní encefalitida; 3. ADEM; 4. Fulminantní mozkový edém. Klasifikace bude posouzena a diskutována odborníky na neurologii a kritickou péči ze studijního týmu NTUH a CGMH (W.T.L., J.J.L. a K.L.L.)

   Metoda: Obsah výzkumu encefalopatie/encefalitidy související s COVID-19 u dětí Klinické projevy a sběr laboratorních/zobrazovacích dat Toto je prospektivní observační studie, která nezahrnuje klinickou léčbu. Navrhujeme harmonogram odběru/vyšetření vzorků v klinické péči. Rutinní laboratorní test na JIP v den 1, 2,3 7 zahrnuje CBC/DC, PT/APTT, fibrinogen, d-dimer, AST/ALT, BUN/Cr, troponin-I, CPK, BNP nebo NT-Pro-BNP, CK-MB, Na/K/Cl/Ca/P/Mg, cholesterol, TG, CRP, PCT, IL-6, Feritin, LDH. Sérum odebíráme také před imunoterapií (jako je IVIG, antagonista IL-6 (Tocilizumab) nebo pulzní terapie methylprednisolonem) a PMBC (mononukleární buňka periferní krve). Kromě toho bude zajištěn výtěr z krku, panel Filmarray NP (závisí na situaci každé nemocnice). Pokud bude provedena lumbální punkce, bude rutinní vyšetření CSF zahrnovat rutinní (WBC)/biochemii (TP, cukr, laktát)/kultivaci/Filmarray ME panel a 1 ml CSF bude také reverzní. Pokud jde o vyšetření, EEG, CT mozku a/nebo MRI také povzbudí a závisí na situaci každé nemocnice. Kromě toho provedeme také 2D echo a EKG pro hodnocení srdeční funkce těchto pacientů.

   Provedeme systematický sběr dat, včetně anamnézy (jako je předčasně narozená, vrozená srdeční vada, chronické onemocnění plic, obezita a DM), vývoj průběhu onemocnění, výsledky rutinních klinických testů a vyšetření a výsledky. Průběh onemocnění zahrnuje zhoršení vitálních funkcí každého dne, čas zahájení užívání antivirotika, imunoterapii, inotropikum, ventilátor, antikonvulziva a IICP management. Výsledky budou stanoveny při propuštění z nemocnice. Primárním výsledkem je mortalita. Sekundárním výstupem je pobyt na JIP, délka hospitalizace a neurologický výsledek. Neurologické deficity jsou definovány jako hrubé poškození motorických, kognitivních nebo řečových a jazykových funkcí a také epilepsie.

   Pozadí pro MIS-C Od letošního dubna došlo na Tchaj-wanu k velké epidemii COVID-19. Infekce COVID-19 byla laboratorně potvrzena u 3 803 049 případů a asi 20 % případů byly děti, takže na Tchaj-wanu se COVID-19 nedávno nakazilo kolem 700 000 dětí. U několika dětí se asi 1 měsíc po COVID-19 rozvinul šok související s MIS-C (multisystémový zánětlivý syndrom u dětí). Na Tchaj-wanu by bylo asi 200 MIS-C, pokud by výskyt MIS-C na 1 000 000 infekcí COVID-19 byl podle nedávných zpráv kolem 300. Protože MIS-C je život ohrožující, je naléhavé vymezit jeho prognostický biomarker, genetické faktory hostitele, imunopatogenezi a virovou patogenezi.

   Vývojový diagram studie MIS-C je následující:

   (1). TPIDA Klinické jádro pro registraci případů, data a sběr vzorků Klinickou studii provede Taiwan Pediatric Infectious Disease Alliance (TPIDA), spolupracující konsorcium dětských infekčních oddělení v terciárních lékařských centrech na Tchaj-wanu.

   A. Pediatři z TPIDA zaregistrují 100 až 200 případů MIS-C v National Taiwan University Children Hospital, Chang Gung Memorial Hospital, National Taiwan University Hospital Hsin-Chu Branch and Yun-Lin Branch, Chi-Mei Medical Center, National Cheng Gung University Hospital a MacKay Children Hospital po obdržení písemného informovaného souhlasu od jejich rodičů nebo opatrovníků. Musí být splněno následujících 6 kritérií pro MIS-C: věk 0 až 19 let, horečka ≥3 dny, klinické příznaky multisystémového postižení (alespoň 2 systémy), zvýšené markery zánětu (např. CRP, prokalcitonin nebo feritin) , důkaz infekce SARS-CoV-2 a žádná jiná zjevná mikrobiální příčina zánětu.

   B. Klinická závažnost Závažnost MIS-C bude záviset na stupni zánětu, postižení srdce a přítomnosti šoku. Mírný MIS-C je definován jako bez šoku, střední jako šok se skóre VIS nižším než 10 a těžký jako šok se skóre VIS rovným nebo vyšším než 10. [Vasoaktivní-inotropní skóre (VIS) = dávka dopaminu (μg/kg/min) + dávka dobutaminu (μg/kg/min) + 10 x dávka milrinonu (μg/kg/min) + 100 x dávka epinefrinu (μg/kg/min) + 100 x dávka norepinefrinu (μg/kg/min) + 10 000 x vazopresin dávka (jednotky/kg/min)].

   C. Klinické hodnocení a sběr dat Demografie, BMI, základní zdravotní onemocnění, minulá hospitalizace a infekce COVID-19, Kawasakiho choroba v minulosti nebo v rodinné anamnéze, stav očkování proti COVID-19 a jejich současné klinické projevy, jako je horečka, mukokutánní budou shromážděny projevy, lymfadenopatie, gastrointestinální symptomy, aktivita, chuť k jídlu, výdej moči, léčba včetně intravenózního imunoglobulinu (IVIG), steroidy, imunomodulátory, inotropní látky, antibiotika a výsledek.

   D. Odběr vzorků Pro následné zpracování virové patogeneze, genetických faktorů hostitele a imunopatogeneze budou v různých fázích odebrány následující vzorky.

   E. Kontrolní skupina Věk a pohlaví zdravých kontrolních dětí nebo mírných případů COVID-19 bez MIS-C budou také zahrnuty pro další srovnání.

   F. Retrospektivní a prospektivní přehled případu Klinické projevy, laboratorní nálezy, závažnost, léčba a výsledky případů MIS-C, buď retrospektivně shromážděných nebo prospektivně zařazených, budou shromážděny a analyzovány za účelem nalezení důležitých biomarkerů a rizikových faktorů spojených s jejich klinickými výsledky. závažnost a výsledky.